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高血压是以血压升高为主要临床表现伴或不伴有多种心血管危险因素的综合征,随着病程的进展逐渐出现心脑肾的并发症,并危及生命。近年来,高血压的发病率逐年上升,且呈现低龄化趋势,即儿童及青少年的高血压逐渐增多,并可呈“轨迹”持续到成年。进一步调查结果显示高血压的低龄化趋势与肥胖密切相关。业已证实,血管内皮功能障碍在肥胖伴发高血压的发生、发展过程中起重要作用,主要表现为血管内皮舒张功能下降,参与内皮代谢的一氧化氮(nitric oxide, NO)生成或活性下降为主,而一氧化氮的生成受到关键酶内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)的调节。大量研究显示,儿童及青少年期肥胖与生命早期过度营养密切相关,可呈“轨迹”现象持续到成年,但早期过度营养对血压及血管内皮功能的影响尚不明确。应用小窝鼠动物模型及断乳后高脂饮食的干预,研究哺乳期过度营养及早期持续过度营养对血压及血管内皮功能的影响及其内在分子机制,可为实施成人期疾病在生命早期的防治提供实用的分子靶标和适宜时期,因而具有重要的科学意义和临床价值。目的动态观察哺乳期过度营养及断乳后高脂饮食对大鼠体重、脂肪重量、血脂及血清瘦素(leptin)影响,同时观察血压、血管组织结构、血管内皮舒张功能及其相关的血管组织NO和血管组织中内皮型一氧化氮合酶/磷酸化-内皮型一氧化氮合酶(eNOS/P-eNOS)的变化,阐明哺乳期及早期持续过度营养导致高血压发生发展的病理生理机制。方法1、早期过度营养模型的建立：应用经典大小窝组模型,雄仔出生3天后分为正常喂养组(normal litters, NL,10只/窝)和哺乳期过度营养组(small litters,SL,3只/窝)。3周断乳后,再分别给予标准饲料和高脂饲料(high fat diet, HF)至16周；共分为四组：正常喂养组(NL),哺乳期过度营养组(SL),持续过度营养组(SL-HF),断乳后过度营养组(NL-HF)。观察时间点设为3周、16周。2、每周监测体重,于3周、6周、16周3个时间点测定大鼠收缩压(systolic blood pressure, SBP)及心率(heart rate, HR)。3周及16周处死大鼠后,脂肪称重,测定血脂及血清leptin。3、血管内皮功能测定：取大鼠胸主动脉进行大鼠血管内皮舒张功能测定。4、HE染色观察血管组织形态,硝酸还原法检测血管组织中NO, RT-PCR测定血管eNOS mRNA表达,Western-blot法检测eNOS/P-eNOS蛋白表达水平。结果1、生后3周SL组大鼠体重和脂肪重量高于NL大鼠,并持续到16周；且16周时SL-HF大鼠体重和脂肪重量明显高于其它各组；NL-HF大鼠体重直至第9周才有所增加。生后3周SL组大鼠血清leptin增加,并持续至16周,但SL-HF组最高。无论哺乳期如何喂养,断乳后高脂饮食均使大鼠血清甘油三酯(trigly ceride, TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterin, LDL)水平增加。而SL-HF组血清高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterin, HDL)低于NL-HF及NL组,与SL组无差异。2、生后3周,SL及NL组大鼠血压及血管内皮舒张功能无明显差异。6周时各组间血压无明显差异。16周时,SL-HF组出现血管内皮舒张功能受损及高血压,而NL-HF组仅出现血压升高。3、16周时,SL-HF组血管组织NO的表达明显低于NL与NL-HF组,SL组亦明显低于NL组,但SL与SL-HF两组间无明显差异。4、3周时,SL组血管组织中P-eNOS的蛋白表达明显下降。16周时,SL组、NL-HF和SL-HF组血管组织中P-eNOS的蛋白表达均下降,而SL-HF的蛋白表达最低。血管组织中eNOS mRNA及蛋白表达在各时间点组间未见差异。结论哺乳期过度营养引起大鼠成年期肥胖及瘦素抵抗,并在断乳后高脂饮食下诱导出高血压及血管内皮舒张功能的下降。血管组织P-eNOS表达的持续下降可能是哺乳期过度营养诱导成年期血管内皮舒张功能紊乱发生的重要分子机制。