论文部分内容阅读
Me-too类药物开发是一种快速获得活性强、毒性低的候选新药的模拟创新策略,具有风险小、难度低和成功率高的优点,是新药研究的一条重要和实用的途径。Linifanib是由雅培公司开发的一种针对肿瘤组织血管生成环节的抗肿瘤候选新药,当前处于临床Ⅲ期研究阶段。基于我们前期第一轮me-too类Linifanib衍生物构效关系信息,在尽可能小的改变Linifanib的结构前提下,本论文开展了第二轮]me-too药物设计研究,设计了全新结构的3,4-二取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)类Linifanib衍生骨架,共合成了34个此种骨架的衍生物(A01-A34)。对所有设计合成的34个衍生物,依次选取四种受体酪氨酸激酶(PDGFR-α、FGFR-1、VEGFR-2和c-Kit)进行了抑制活性研究。发现了10个衍生物对c-Kit有较好的抑制活性,其中4个衍生物(A02、A05、A25和A29)对c-Kit有极强的抑制活性(1nM<IC50<10nM);共发现了27个衍生物对PDGFR-α有较好的抑制活性,其中7个衍生物(A02、A05、A07-A08、A25-A26和A29)对PDGFR-α有较强的抑制活性(10nM<IC50<100nM);没有发现对VEGFR-2和FGFR-1有较好的抑制活性(IC50<1000nM)的衍生物。值得关注的是,有4个衍生物表现出c-Kit和PDGFR-α强效双重抑制效果(IC50<100nM),分别是A02(PDGFR-α:IC50=22nM; c-Kit:IC50=3.9nM)、A05(PDGFR-α:IC50=40nM; c-Kit:IC50=2.1nM)、A25(PDGFR-α:IC50=32nM; c-Kit:IC50=3.7nM)和A29(PDGFR-α:IC50=87nM; c-Kit:IC50=2.4nM)。因此本论文设计得到的1H吡唑[3,4-b]吡啶类化合物的激酶谱相比于原研药物Linifanib,由PDGFR-α/VEGFR-2衍变为c-Kit/PDGFR-α。基于激酶抑制活性的结果,总结归纳了3,4-二取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)类化合物的构效关系,为进一步寻找Linifanib的me-too类抗肿瘤药物提供了新的线索,也为慢性髓性白血病(CML)和胃肠间质瘤治疗药物的研发提供了良好的先导结构。