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先天性脊柱侧凸(congenital scoliosis，CS)是由椎体结构畸形导致冠状位侧方弯曲超过10°的三维畸形。活产婴儿发生率约0.5～1/1000。椎体畸形为特征性表现，常有多系统受累，如神经管缺陷、先天性心脏病等。早期诊断困难，治疗难度大，对个人、家庭及社会产生巨大影响。病因和发病机制复杂，多条分子信号通路共同调控，多种因素相互作用共同参与。目前为止，先天性脊柱侧凸病因和发病机制尚不明确，而遗传因素是重要的贡献者。PCP信号通路为非经典WNT通路，调控平面细胞极性，可能为先天性脊柱侧凸的致病通路。VANGL1和VANGL2基因是PCP信号通路四次跨膜蛋白受体，在通路中具有承上启下作用，VANGL突变导致的神经管缺陷（neural tube defects，NTDs）常合并脊柱侧凸，Vangl2Lp/Lp小鼠有椎体畸形表现，VANGL1和VANGL2可能为先天性脊柱侧凸的致病基因。目前全外显子测序技术成熟，已广泛应用于寻找致病基因。迄今为止，尚未有关于PCP信号通路基因突变在先天性脊柱侧凸队列致病性评估的研究。 研究目的： 评估PCP信号通路基因突变在先天性脊柱侧凸队列的致病性。 研究方法： 对DISCO(Deciphering Disorders Involving Scoliosis and COmorbidities)队列464例先天性脊柱侧凸和616例无脊柱侧凸人群进行全外显子测序，评估PCP信号通路基因突变的致病性并建立双基因模型。对所有可能致病位点进行Sanger测序验证。探讨VANGL1和VANGL2基因突变与先天性脊柱侧凸临床表型之间的关联性。利用HEK293T细胞体外表达突变蛋白，评估突变蛋白的表达量与稳定性。 研究结果： 在464例先天性脊柱侧凸患者共发现13例携带VANGL1突变(Arg214Trp、Glu281Gly、Asn313Ser、Arg334Trp、Arg443Trp、Val4911le、Arg517His),6例携带VANGL2突变（Arg35Gln、Val99Ala、Leu226Phe、Val2971le、Ala299Val、Arg482Cys）。其中，3例患者同时携带VANGL1和ROR2突变，组成双基因模型。616例对照组中共发现3例携带VANGL1Arg214Trp突变和2例携带VANGL1Asn313Ser突变。基因型与表型关联分析发现携带VANGL1和VANGL2突变先天性脊柱侧凸患者的神经管缺陷发生率明显高于无突变组(OR=3.05，P=0.026)，VANGL1和VANGL2突变患者椎体畸形累及节段数目与突变致病性存在相关性(P=0.022)。通过体外蛋白表达及稳定性实验发现VANGL1Glu281Gly和Arg443Trp，VANGL2Leu226Phe和Ala299Val突变蛋白表达量显著性下降，且VANGL1Glu281Gly和Arg443Trp突变蛋白稳定性下降，容易被蛋白酶体降解。 研究结论： PCP信号通路为先天性脊柱侧凸的重要致病通路，VANGL1和VANGL2为先天性脊柱侧凸的候选致病基因。VANGL1/2突变相关的先天性脊柱侧凸临床表型既有共性又具有特性。但VANGL1/2基因的具体致病机制尚不清楚，有待进一步研究。