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目的:研究自噬干预前后p38/MEF2C通路在孤独症大鼠中调控突触相关蛋白的机制。方法:采用Wistar大鼠,在大鼠孕12.5天时,通过腹腔注射丙戊酸(Valproic acid,VPA)诱导孤独症模型,注射丙戊酸产生的后代标记为模型组,腹腔注射相同剂量的生理盐水所产生的后代标记为对照组,当后代鼠出生第35天时,从VPA处理的孕鼠产生的后代中选取30只分为三组:自噬抑制组(3-MA组)10只,腹腔注射3-甲基腺嘌呤(3-Methyladenine,5mg/kg);自噬增强组(Rap组)10只,腹腔注射雷帕霉素(Rapamycin,5mg/kg);余下的10只标记模型组,另从对照组中取10只,模型组和对照组均腹腔注射同等剂量的溶剂,每组治疗一周。运用自梳理实验和三箱实验对比自噬干预前后各组大鼠孤独症样行为变化;Western blot检测自噬干预前后p38/MEF2C通路相关蛋白和突触相关蛋白的表达变化,HE染色观察各组前额叶皮质、海马的形态学变化,采用免疫组化方法检测自噬干预前后突触相关蛋白表达的变化。结果:1.发育水平评估:睁眼实验表明:模型组睁眼时间较对照组延迟(P<0.05),游泳实验表明:模型组游泳能力较对照组差(P<0.05),负向性实验表明:模型组旋转调头时间较对照组延长(P<0.05),行为学检测显示:与对照组相比,模型组表现出重复刻板行为及社交障碍(P<0.05);与模型组相比,Rap组改善了重复刻板行为及社交障碍(P<0.05),3-MA组加重重复刻板行为及社交障碍(P<0.05);2.Western blot结果显示:与对照组相比,模型组大鼠前额叶皮质中p38、p-p38、MEF2C、桥尾蛋白(Gephyrin)表达均下调(P<0.05),突触素(SYN)、突触后致密蛋白-95(PSD-95)表达均上调(P<0.05);与对照组比较,模型组海马中LC3-II、Gephyrin表达下调(P<0.05),SYN、PSD-95、p62表达均上调(P<0.05);与模型组比较,Rap组大鼠前额叶皮质中p38、p-p38、MEF2C、桥尾蛋白(Gephyrin)表达均上调(P<0.05),突触素(SYN)、突触后致密蛋白-95(PSD-95)表达均下调(P<0.05);与模型组比较,Rap组大鼠海马中LC3-II、Gephyrin表达上调(P<0.05),SYN、PSD-95、p62表达均下调(P<0.05);与模型组比较,3-MA组大鼠前额叶皮质中p38、p-p38、MEF2C、桥尾蛋白(Gephyrin)表达均下调(P<0.05),突触素(SYN)、突触后致密蛋白-95(PSD-95)表达均上调(P<0.05);与模型组比较,3-MA组大鼠海马中LC3-II、Gephyrin表达下调(P<0.05),SYN、PSD-95、p62表达均上调(P<0.05);3.免疫组化显示:与对照组相比,模型组前额叶皮质和海马中SYN、PSD-95阳性细胞数增加(P<0.05),Gephyrin阳性细胞数减少(P<0.05);与模型组相比,Rap组SYN、PSD-95阳性细胞数减少(P<0.05),Gephyrin阳性细胞数增多(P<0.05),3-MA组SYN、PSD-95阳性细胞数增多(P<0.05),Gephyrin阳性细胞数减少(P<0.05)。结论:1.孤独症大鼠自噬活性降低且突触相关蛋白表达异常,2.孤独症大鼠中p38/MEF2C通路异常,增强自噬可激活p38/MEF2C通路,调节突触相关蛋白表达变化,进而改善孤独症症状。