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位于小肠刷状缘膜H+/寡肽共转运蛋白Pept1除可通过电化学转运机制调节外源性或内源性二肽或三肽的吸收,还具有广泛的底物专属性,可以转运吸收诸多含肽键的药物,如β-内酰胺抗生素、血管紧张素转化酶抑制剂、多巴胺受体拮抗剂、头孢菌素类药物和氨基青霉素类药物等。改变Pept1的转运功能或影响药物与Pept1的亲和力都可能会对底物药物的吸收产生影响。口服制剂中辅料种类繁多,辅料的种类与用量可能影响Pept1的药物转运能力进而影响药物的疗效。因此,本论文重点考察药用辅料对Pept1转运功能的影响为提高Pept1底物药物口服生物利用度或合理设计处方提供依据。 头孢克肟是第三代头孢菌素,对β-内酰胺酶有较高稳定性,是经典的Pept1底物。本论文以头孢克肟为模型药物,采用外翻肠囊法考察口服制剂中常用的药用辅料(丙烯酸树脂类、PEG类、非离子型表面活性剂类等)及不同辅料浓度对底物药物肠道转运的影响,并选择体外模型中具有显著影响Pept1转运作用的药用辅料在整体动物模型中进一步考察对药物生物利用度的影响。 外翻肠囊试验结果显示,对照组头孢克肟主要在小肠上段(十二指肠和空肠)吸收,回肠段吸收较少;不同药用辅料对头孢克肟在同一肠段吸收的影响不同,同一药用辅料对头孢克肟在不同肠段的吸收影响也不相同。其中,在十二指肠,EudragitL100-0.5％的促吸收作用较明显,其促吸收百分数为70.55%,其表观渗透系数(P值)从(0.30±0.12)×10-3cm/min增加为(0.53±0.14)×10-3cm/min(p<0.05),EudragitRLPO-0.5%则对药物吸收具有明显的抑制作用(p<0.05),CMS-Na-0.25%、水溶性壳聚糖-0.5%、RH40-1%、卡波姆934P-0.5%、聚山梨酯80-1%等也可减少药物的跨膜转运,但无显著性差异;在空肠,EudragitL100-0.5%、PVPK29/32-0.5%的促吸收作用较明显,其促吸收百分数分别为232.69%、124.10%,其表观渗透系数(P值)从(0.22±0.12)×10-3cm/min分别增加为(0.77±0.09)×10-3、(0.52±0.11)×10-3cm/min(p<0.01),EudragitRLPO-0.5%抑制吸收作用明显,有显著性差异(p<0.05),CMS-Na-0.25%、水溶性壳聚糖-0.5%有一定的抑制吸收作用,但无显著性差异;在回肠,EudragitL100-0.5%、卡波姆934P-0.5%、PEG400-1%、RH40-1%、F68-1%、PVPK29/32-0.5%、水溶性壳聚糖-0.5%、EL35-0.5%、聚山梨酯80-1%有明显促吸收作用,其促吸收百分数分别为726.55%、429.96%、268.77%、230.46%、196.42%、154.78%、158.45%、97.47%、78.16%,其表观渗透系数(P值)从(0.04±0.02)×10-3cm/min分别增加为(0.36±0.08)×10-3、(0.24±0.11)×10-3、(0.16±0.04)×10-3、(0.13±0.06)×10-3、(0.10±0.05)×10-3cm/min(p<0.01)、(0.13±0.09)×10-3、0.10×10-3、(0.08±0.02)×10-3、(0.07±0.03)×10-3cm/min(p<0.05),HPMC-E30-1%则可减少药物转运,但无显著性差异。 对EudragitL100、PEG400、F68和卡波姆934P四种药用辅料进行大鼠药代动力学研究的结果显示:EudragitL100-0.5%和PEG400-0.5%对头孢克肟的吸收有一定的促进作用,而F68-0.5%和卡波姆934P-0.5%则有一定的抑制吸收作用,与对照组相比其相对生物利用度分别为187%、186%、73%、63%。 本论文的研究结果表明辅料的种类和浓度可对Pept1的底物头孢克肟的肠道吸收产生一定影响,可为制剂合理的处方设计提供实验依据,并为进一步研究药用辅料与Pept1转运体之间的相互作用打下基础。