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一、新型SARS-CoV3CLpro荧光底物的设计合成及其动力学研究
冠状病毒SARS-CoV是引起严重急性呼吸系统综合症(SARS)的病原体，其主蛋白酶(即3CL蛋白酶)在病毒的复制转录过程中起着关键的调控作用。抑制主蛋白酶的活性，能阻断病毒的复制过程，从而有效地遏制病毒的进一步转染，因此SARS冠状病毒主蛋白酶成为治疗SARS的理想靶点。建立灵敏可靠的SARS-CoV3CL蛋白酶活性检测及其抑制剂筛选方法，是SARS-CoV3CL蛋白酶抑制剂研发过程中的重要环节。
文献报导，猪传染性胃肠炎病毒(TGEV)的3CL蛋白酶与SARS-CoV3CL蛋白酶的活性部位以及底物都高度保守。本文选择TGEV-3CL蛋白酶的15肽底物-VSVNSTLQSGLRKMA，采用液相色谱-质谱联用技术确认了该多肽也能被SARS-CoV3CL蛋白酶在QS之间酶解。在此基础上，本文作者采用氨基酸位置扫描的策略，发现了一系列性质稳定的短缺肽也能被SARS-CoV3CL蛋白酶酶解，其中最短的为STLQSGL。
为了方便检测，本文作者进一步设计并合成了三个具有较好荧光共振能量转移(FRET)性质的荧光衍生化底物，其中水溶性最好的底物为H2N-E(Eddnp)STLQSGLK(Abz)-CONH2。经LC-MS研究证实，该底物可以被SARS-CoV3CL蛋白酶在QS之间专一性酶解。采用此荧光底物，研究了SARS-CoV3CL蛋白酶的动力学，动力学常数为Km=525.5μM,Kcat=1.29min-1，Kcat/Km=2.45mM-1min-1，适合作为SARS-CoV3CL蛋白酶活性测定及抑制剂筛选的荧光探针。
二、结构多样性的甲酰肽样受体-1配体的设计合成及构效关系研究
甲酰肽受体(FPR)是一类膜受体，发现有FPR，FPRL1和FPRL2三个亚型，他们同属于G-蛋白偶联受体超家族。从FPR发现至今，许多FPR家族的配体被鉴定，包括HIV-1的膜蛋白、人工合成的多肽、人体本身的蛋白片段以及一些脂类代谢中间产物，大部分为激动剂。这些配体之间缺乏系统的构效关系，而且甲酰肽受体的三维结构也无法获得，为甲酰肽受体的小分子配体的设计造成了困难。研究表明，甲酰肽受体与众多疾病相关，如炎症，淀粉样病变，HIV-1感染以及系统性红斑狼疮等。
本文选择文献报导的人工合成肽-WKYMVm为先导化合物，通过氨基酸扫描，替换，缺失等系统的构效关系研究，发现了配体与受体作用的最小结构单元WKYM，找到了一个活性较高的四肽激动剂-WNleYM；并对肽类配体进行构象分析后构建了三维药效团模型。
在此基础上，通过对WKYM的结构简化和WNleYM的结构刚性化，设计合成了两个系列的类肽化合物库，活性测试表明这些化合物中不仅包括激动剂，拮抗剂，还包括部分激动剂。
通过对类肽化合物的构象分析，认为肽类配体与受体结合时可能采取的是3-转角的构象，因此设计合成了两大类具有转角构象的小分子化合物进行活性测试。结果表明，其中一类一喹唑啉酮类化合物具有甲酰肽受体的拮抗活性，并进行了初步的构效关系研究。其中一个化合物162g具有中等强度的甲酰肽受体拮抗活性，其EC50约为20μM，迄今为止，未见甲酰肽样受体-1的非肽类拮抗剂报导。