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背景与目的:上皮性卵巢癌是一类最常见的卵巢癌,其发展迅速,极易出现盆腹腔播散和淋巴结转移。恶性肿瘤的浸润转移是一个多步骤、多因素参与的极其复杂的连续过程,间质的蛋白溶解酶通过降解细胞外基质(extracellular matrix,ECM)与基底膜,在肿瘤细胞基质浸润、侵入和逸出脉管系统等多个步骤中发挥作用。近年研究发现,尿激酶型纤溶酶原激活物(urokinase-type plasminogenactivator,uPA)及其抑制剂(plasminogen activator inhibitors,PAIs)能激活多种蛋白溶解酶如纤维蛋白溶解酶等,降解ECM、破坏基底膜;还能激活胞内的效应分子,参与细胞信号传导,促进肿瘤细胞增殖、迁移,最终促进肿瘤浸润、转移。研究表明,uPA、PAI-1表达与乳癌、结肠癌、胃癌等多种实体肿瘤侵袭、转移及预后有关。但国内外关于uPA、PAI-1与上皮性卵巢癌预后关系的研究甚少,且结果存在争议;目前大部分研究局限于检测肿瘤组织的蛋白含量,不便于了解uPA、PAI-1在组织中的分布情况,亦不便于临床应用。本课题旨在了解uPA、PAI.1在上皮性卵巢癌组织中的定位、分布,及uPA在上皮性卵巢癌血清中的表达情况;探讨两者与上皮性卵巢癌发生、发展及预后的关系。本课题分为两部分。
(1)第一部分应用免疫组化法检测80例上皮性卵巢癌、20例良性上皮性卵巢肿瘤组织uPA、PAI-1蛋白表达,并结合临床病理因素、预后进行分析。
(2)第二部分应用酶联免疫吸附试验检测45例上皮性卵巢癌、30例良性上皮性卵巢肿瘤、15例健康对照者血清uPA含量,结合临床病理因素、预后进行分析。
结果:(1)课题的第一部分,上皮性卵巢癌、良性卵巢肿瘤组织中uPA阳性率分别为77.5﹪和30.0﹪(P<0.001),PAI-1阳性率分别为55.0﹪和20.0﹪(P=0.005)。上皮性卵巢癌组织中uPA表达与PAI-1表达呈显著性正相关(P=0.001)。uPA阳性与盆腹腔转移病灶直径≥1 cm有关(P=0.038),与患者年龄、FIGO分期、组织学类型、病理分级、术前血CA125值、卵巢病灶大小、残留病灶大小无显著性相关(P>0.05);PAI-1阳性与FIGO分期有显著性相关(P=0.022),与上述其他临床病理因素无显著性相关(P>0.05)。单因素分析显示,uPA阳性者肿瘤无进展生存时间、总生存时间明显缩短(P=0.004,P=0.015),PAI-1阳性与总生存有显著性相关(P=0.044)。多因素Cox回归模型显示,uPA表达是肿瘤无进展生存、总生存的独立危险因素;PAI-1表达是总生存的独立影响因素。
(2)课题的第二部分,上皮性卵巢癌、良性卵巢肿瘤、健康对照者血清uPA含量分别为0.443±0.225ng/ml,0.347±0.143ng/ml和0.295±0.137ng/ml,前者显著高于后两者(P=0.043,P=0.020)。血清uPA水平与FIGO分期(P<0.001)、病理分级(P=0.004)、盆腹腔转移病灶大小(P<0.001)有关,与患者年龄、组织学类型、卵巢肿瘤大小、残留病灶大小无显著性相关(P>0.05)。上皮性卵巢癌血清uPA水平与血清CA125水平呈显著性正相关(P<0.001)。单因素分析显示,血清uPA≥0.393ng/ml者肿瘤无进展生存时间、总生存时间明显缩短(P=0.005,P=0.019)。多因素Cox回归模型显示,血清uPA水平是肿瘤无进展生存、总生存的独立危险因素。
结论:上皮性卵巢癌组织中uPA、PAI-1表达上调,uPA表达可能通过影响肿瘤细胞增殖活性、侵袭能力在上皮性卵巢癌发生、转移过程中发挥重要作用。上皮性卵巢癌血清中uPA含量显著高于基础水平,血清uPA水平与上皮性卵巢癌的恶性生物学行为密切相关。uPA可作为上皮性卵巢癌临床诊断、病情评估、预后预测的参考指标。