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本文主要从以下几方面展开论述: 第一部分 脑损伤患者体内丙泊酚群体药代动力学-药效学研究分析 目的:建立适合脑损伤患者人群特点的丙泊酚血药浓度监测方法,并用于建立该类人群丙泊酚的群体药代动力学-药效学模型,对脑损伤患者合理镇静时丙泊酚的血药浓度和给药速度进行预测,为临床用药提供科学参考数据。 方法:以麝香草酚为内标,运用超高效液相-荧光检测器(Ultra Performance Liquid Chromatography-fluorescence Detection,UPLC)进行监测丙泊酚的血药浓度。收集脑损伤患者丙泊酚血样进行前瞻性研究,采用肝素采血管收集血液样品,血液样品分别于丙泊酚给药前0min,开始给药后1、3、5、10、15、30、60、70、80、90min、停药后1、3、5、10、15、30、60、90、120min区间段内从患者给药部位对侧上肢静脉采样1mL。血药浓度数据经NONMEM软件处理并得出群体药代动力学和药效学参数,建立群体药代动力学-药效学模型,根据该模型计算出丙泊酚最佳镇静浓度范围和给药速度。 结果:丙泊酚在0.025-2μg·mL-l范围内与峰面积呈现良好的线性关系(Y=2.1135X-0.0167,R2=0.9997),检测限为0.010μg·mL-l。共纳入22名脑损伤患者,脑损伤患者丙泊酚群体药代动力学模型符合二房室模型,模型参数CL1为1.2764L·min-1,Q2为0.0360L·min-1,V1为41.929L,V2为0.5L,CL1个体间变异为11.67%,V1个体间变异为29.82%。脑损伤患者丙泊酚药效学模型符合线性模型,表达关系式为BIS=BIS0+A*CONC,R2=0.8034,BIS0为97.0021,个体间变异为0.04%,A为-56.9937,个体间变异为2.98%。通过群体药代动力学-药效学模型,获得脑损伤合理镇静时所需丙泊酚浓度范围为0.21-0.56μg·mL-l,预测给药速度范围为20-50mg·h-l。 结论:1、采用UPLC法测定血浆中丙泊酚的浓度,丙泊酚出峰时间约为12.8min,线性浓度范围为0.025-2μg·mL-l,最低检测限达到0.010μg·mL-l。2、脑损伤患者丙泊酚群体药代动力学符合二室模型,药效学符合线性模型。为维持合理的镇静,丙泊酚血药浓度需要维持在0.21-0.56μg·mL-l范围内,达到该浓度范围时预测给药速度为20-50mg·h-l。 第二部分 替考拉宁在重症肺炎患者中的血药浓度监测与临床应用分析 目的:评价分析替考拉宁在重症肺炎患者中的合理谷浓度范围及临床疗效,为重症肺炎患者使用替考拉宁提供合理的参考。 方法:前瞻性纳入某院重症医学科重症肺炎且须使用替考拉宁治疗的患者,给予替考拉宁常规负荷剂量(400mg,q12h,共3剂)以及维持剂量(400mg,qd),给药后第5天收集替考拉宁稳态谷浓度血样,运用高效液相色谱法监测其浓度,记录血药浓度、临床疗效和细菌学数据指标,统计分析血药浓度与临床疗效、细菌学有效率以及不良反应的相关性。采用SPSS19.0对本研究数据进行处理,从而获得重症肺炎患者替考拉宁的最佳血药浓度范围。 结果:共62例重症肺炎患者纳入本研究中,替考拉宁平均稳态谷浓度为11.98±4.82μg·mL-l,总体临床有效率为64.52%,细菌学有效率为66.13%,7(11.29%)例出现肾功能损伤,4(6.45%)例出现肝功能损伤。浓度<10μg·mL-l22例,占35.48%,浓度<15μg·mL-l的45例,占72.58%。Logistic回归分析显示替考拉宁谷浓度与细菌学有效率以及肾毒性分别具有独立相关性,并确定目标谷浓度范围为9-17μg·mL-l。 结论:多因素logistic回归分析显示,替考拉宁与临床疗效和肾毒性均有独立相关性,确立替考拉宁治疗浓度范围为9-17μg·mL-l。本研究给药方案中,存在35.48%的患者血药浓度达不到有效浓度范围,对于重症肺炎患者,为保证临床疗效建议适当增加替考拉宁给药剂量,必要时可开展血药浓度监测,使其有效浓度维持在9-17μg·mL-l范围。