论文部分内容阅读
本论文第一部分的内容是抗乙肝新药Entecavir的合成研究。Entecavir是一种能有效抑制乙肝病毒(HBV)复制的2’-脱氧鸟嘌呤碳环核苷类似物。本品由美国Bristol-Myers Squibb公司研制开发,已于今年3月首次在美国上市。 我们从环戊二烯二聚体出发,经解聚、烷基化、不对称硼氢化-氧化、环氧化、上苄基保护基、环氧开环、上对甲氧苯基二苯基甲基(MMT)保护基、氧化、亚甲基化、脱保护基等十五步反应(包括一步侧链的合成)完成Entecavir的全合成。 在制备关键中间体(1S,2R)-2-[(苄氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇(D)时,我们以更为廉价光学纯度为84%ee的(1R)-(+)-α-蒎烯代替92%ee的蒎烯,同时改变钠砂的规格以及改进工艺条件,使总产率由原来的28%提高到69%;在由化合物D制各中间体(1S,2R,3S,5R)-2-[(苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己-3-醇(E)时,我们以自制的3mol/L叔丁基过氧化氢的二氯甲烷溶液代替国外进口的3mol/L叔丁基过氧化氢的2,2,4-三甲基戊烷无水溶液,产率为81.5%;我们从共同的关键中间体D出发,提出了一条制备中间体(1S,2S,3S,5S)-5-(2-氨基-6-苄氧基-9H-嘌呤-9-基)-3-苄氧基2-[(苄氧基)甲基]环戊醇(G)的新路线,使制备中间体G的总产率由原路线的32.4%提高到38.2%;在由中间体G制备中间体(1S,2S,3S,5S)-5-[2-[[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]氨基]-6-苄氧基-9H-嘌呤-9-基]-3-苄氧基-2-[(苄氧基)甲基]环戊醇(H)时,我们对所涉及的反应试剂进行预处理,并且改进工艺条件,不仅使反应操作更为简单,而且产率也由原来的82%提高到95.4%。经过以上改进,使整个合成路线收率提高,成本降低,操作简化,更适合于工业化生产。 本论文第二部分的内容是抗高血压新药ALK重要中间体的合成研究。抗高血压新药ALK是第一个新型的非肽类口服肾素活性抑制剂,治疗原发性高血压安全有效。本品已于2004年1月进入Ⅲ期临床试验。 (2R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁基氯(1)是ALK的重要中间体,我们提出了一条新路线来完成其制备。 该路线以异香草醛为起始原料,经醚化、还原、溴代、缩合、双酯水解脱羧、