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肿瘤微环境(TME)对癌症进展具有深远影响,并且TME的重塑已成为促进癌症治疗的策略。最近,特别是随着纳米医学的快速发展,TME的调节取得了重大进展。我们研究了关于肿瘤pH和缺氧微环境靶向的纳米载药系统的可控合成、系统安全性评价、肿瘤治疗和抑制肿瘤转移,发展基于肿瘤微环境调控靶向的新型治疗策略。本论文的主要内容如下所示:1.肿瘤中葡萄糖消耗诱导的癌症饥饿疗法代表了抗癌治疗的重要策略,但它通常会受到并行能量供应的全身毒性,非特异性和适应性发展的限制。在此,我们通过结合靶向肿瘤饥饿和脱氧激活化疗来引入级联催化纳米医学的概念,用于降低全身毒性,同时进行有效的癌症治疗。通过pH响应性聚合物交联葡萄糖氧化酶(GOx)和过氧化氢酶(CAT)来合成纳米簇级级联酶。酶的释放可以首先由轻度酸性肿瘤微环境触发,然后通过随后产生的葡萄糖酸自我加速。一旦释放,GOx可迅速消耗肿瘤细胞中的葡萄糖和02,同时毒性副产物即H202可被CAT容易地分解,用于位点特异性和低毒性肿瘤饥饿。此外,酶促级联还产生局部缺氧,氧消耗和还原酶活化的前药用于另外的化学疗法。目前的报告代表了一种新的组合方法,使用级联催化纳米医学来达到癌症治疗的同时选择性和效率。2.首先合成具有多腔室纳米金属-有机框架材料(nMOFs)结构的(GOx+CAT)/nMOFs@BSATPZ/nMOFs用作递送级联酶和缺氧前药的纳米载药系统。GOx和CAT两种级联酶在整个级联过程中以无H202的方式氧化葡萄糖并消耗氧气,导致肿瘤缺氧程度增强。得益于BSATPz外壳的保护,(GOx+CAT)/nMOFs@B SATPZ/nMOFs在血液循环中保持稳定可以防止酶过早暴露于血液循环过程中而引起其他毒副作用,并在肿瘤中积累后仅在肿瘤酸度微环境下才会逐渐降解释放出原酶。随着葡萄糖的消耗,(GOx+CAT)/nMOFs@B SATPZ/nMOFs的级联反应将产生葡萄糖酸降低环境pH造成纳米药物载体自加速的降解,同时消耗O2有助于增强肿瘤缺氧,之后通过脱氧激活的TPZ可以诱导癌细胞损伤并且不会对机体产生毒副作用。基于具有生物相容性成分的载体的nMOFs提供的这种协同疗法的策略提供了一个创新的设计方式,可以通过肿瘤饥饿和脱氧激活的化疗来实现协同治疗从而提高肿瘤治疗和抑制转移瘤的效果。