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固体分散技术是常用的提高难溶性药物的溶出速率和口服生物利用度的方法之一。固体分散体(SD)的产业化制备方法有喷雾干燥法、HME法和高能球磨法。大多SD中药物以无定形分散于载体材料中,药物的重结晶是面临的难点。 FLDP属于BCSⅡ类药物。其Tg47℃,Tm145℃,Tg/Tm=0.77,说明其无定形态不稳定,易重结晶。为了提高非洛地平的的溶出速率,本文选择三种不同粘度的羟丙基纤维素(HPC-L、HPC-SL、HPC-SSL), Soluplus、HPMCAS-MF和Kollidon VA64为载体材料制备FLDP固体分散体。 首先,考察辅料的固含量对喷雾干燥法制备SD的影响。以EtOH:DCM(50:50,V/V)为溶剂制备辅料溶液,以偏光显微镜(PLM)观察喷干样品的形态。结果表明,当以Soluplus、Kollidon VA64、HPMCAS-MF和HPC-SSL的固含量为8%,HPC-L和HPC-SL的固含量为6%时,可得到形态良好的球形粒子。 其次,制备药载比为1:1和1:3的FLDP固体分散体。以PLM观察外观形态,体外溶出度考察SD的溶出及稳定性。PLM研究结果表明,喷干粉形态均为球形粒子,暗场中能观察到少量的药物晶体。0d溶出结果表明,以Soluplus和HPC-SSL为载体的1:1 SD的60min溶出量约为50%。其余SD的溶出量均在85%以上。1:3 SD60min溶出量均在85%以上。影响因素试验结果表明,1:1 SD的稳定性低于1:3 SD,对于1:3 SD,以HPC、Soluplus为载体的SD受温度和湿度影响较大,HPC-L、HPC-SL和HPC-SSL为载体SD60℃10d的60min溶出量与0d相比,分别降低31.0%、65.7%和30.3%,RH75%10d60min溶出量与0d相比分别降低了24.7%、7.3%和39.2%。以Soluplus为载体的SD60℃10d和RH75%10d与0d相比分别降低20.8%和16.6%,FLDP-HPMCAS-MF(1:3) SD60℃10d的60min溶出量与0d相比降低22.8%,湿度和光照对其无影响。FLDP-VA64(1:3) SD在温度、湿度和光照条件下稳定性良好。SD的稳定性:FLDP-VA64>FLDP-HPMCAS-MF>FLDP-Soluplus>FLDP-HPC。 为了探究溶剂对FLDP固体分散体成型、溶出及稳定性的影响的机理,以极性质子溶剂无水乙醇(EtOH)、极性非质子溶剂二氯甲烷(DCM)及其混合溶剂采用喷雾干燥法制备FLDP-Soluplus SDs。以Soluplus及FLDP-Soluplus在系列EtOH-DCM混合溶剂的特性黏度及FLDP的溶解度测定结果显示,FLDP和Soluplus在EtOH-DCM(20:80-50:50)溶剂系统中三者的相溶性优于单一溶剂。溶剂成膜法研究显示,DCM为溶剂制备的FLDP-Soluplus(9:1)膜在RH92.5%和40℃/RH75%极易诱导FLDP的重结晶,其次为EtOH, EtOH-DCM(50:50)相对较稳定。以EtOH-DCM(100:0,20:80,50:50,80:20和0:100)为溶剂制备的FLDP-Soluplus(1:1和1:3) SD。PLM观察显示,所有SD均在PLM下可见FLDP的晶体亮斑,但以DCM为溶剂制备的FLDP-Soluplus(1:1) SD最明显。DSC分析显示,除DCM为溶剂制备的FLDP-Soluplus(1:1) SD中在124-128℃仍可见较小的FLDP晶体吸热峰,其他溶剂制备的SD中未见,说明可能喷雾干燥过程DCM诱导了部分FLDP的晶型转变。FT-IR分析显示FLDP与Soluplus分子间形成氢键。以pH6.8PBS(含0.05%SDS)为溶出介质的体外溶出结果显示,FLDP-Soluplus(1:1) SD中,仅EtOH为溶剂的SD溶出速率最快,且溶出完全,其次为DCM,其余均无显著性差异;但40℃/RH75%加速1月,EtOH或DCM的SD60min溶出量与0d相比,分别降低45%和8.9%。仅EtOH-DCM(50:50)较稳定。随Soluplus用量提高,尽管加速1月未见溶剂对FLDP-Soluplus(1:3) SD溶出的影响,但可能在长期稳定性中体现出差异性。极性非质子溶剂的色散推力和极性质子溶剂诱导氢键的拉力协同作用有助于喷雾干燥法获得溶出和稳定性良好的ASD。