帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）是一种常见的神经系统退行性疾病。PD的主要病理变化是中脑黑质多巴胺（Dopamine,DA）能神经元的变性丢失。PD的发病机制尚未明确,治疗方法有限。内质网应激（Endoplasmicreticulum stress,ERS）和炎症反应是PD重要的发病机制。ERS最终可引起黑质神经元的凋亡丢失。同时,神经炎症也可引起神经元的损伤甚至凋亡。瞬时感受器电位（Transient receptor potential,TRP）受体家族成员之一的瞬时感受器电位离子通道香草素受体亚家族Ⅳ（Transient receptor potential vanilloid 4,TRPV4）广泛存在于人体的各个脏器,如脑、肺、肾、膀胱以及消化道。在脑组织中TRPV4普遍分布在神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞。研究显示,TRPV4与阿尔兹海默症、脑缺血、脑肿瘤、癫痫、三叉神经痛等神经系统疾病有关。因此,TRPV4通道在中枢神经系统中发挥着重要的作用,有望成为相关疾病的治疗靶点。TRPV4以钙诱导钙释放（Calcium induced calcium release,CICR）方式激活内质网应激,同时可介导神经炎症的产生。为了研究TRPV4介导内质网应激和炎症反应在PD中的作用机制,在PC12细胞中,我们利用TRPV4的特异性抑制剂HC067047和TRPV4 siRNA,研究TRPV4在1-甲基-4-苯基吡啶离子（1-methyl-4-phenylpyridinium ion,MPP+）诱导的内质网应激中的作用机制。同时,利用脑立体定位技术注射腺相关病毒载体到C57BL/6小鼠黑质区,构建TRPV4低表达和过表达小鼠,观察TRPV4对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP）诱导的PD小鼠运动功能、黑质区DA能神经元存活的影响,检测内质网应激相关分子肌浆网/内质网钙ATP酶2（Sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase 2,SERCA2）、葡萄糖调节蛋白 78（Glucose regulated protein,GRP78）、葡萄糖调节蛋白 94（Glucoseregulated protein,GRP94）、C/EBP 同源蛋白（C/EBP homologous protein,CHOP）、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶原-12（pro-cysteinyl aspartate specific proteinase-12,procaspase-12）,酪氨酸羟化酶（Tyrosine hydroxylase,TH）和炎症因子白介素-18（Interleukin-18,IL-18）、环氧化酶-2（Cyclooxgenase-2,COX-2）、5-脂氧合酶（5-lipoxygenase,5-LOX）和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶原-1（pro-cysteinyl aspartate specific proteinase-1,procaspase-1）的表达,从而阐明TRPV4调节PD小鼠黑质内质网应激和炎症反应的机制。主要研究结果如下:（1）TRPV4特异性抑制剂HC067047通过下调GRP78、GRP94、CHOP和上调SERCA2、procaspase-12,抑制MPP+诱导的内质网应激,减少PC12细胞凋亡,恢复TH的表达。（2）TRPV4 siRNA 通过下调 GRP78、GRP94、CHOP 和上调 SERCA2、procaspase-12,抑制MPP+诱导的内质网应激,减少PC12细胞凋亡,恢复TH的表达。（3）黑质区TRPV4低表达改善了 PD小鼠的运动功能障碍,而黑质区TRPV4过表达加重PD小鼠运动功能障碍。（4）黑质区TRPV4低表达抑制GRP78、GRP94、CHOP的升高和SERCA2、procaspase-12的降低,减少PD小鼠黑质区TH阳性神经元的丢失。反之,TRPV4过表达则加剧MPTP诱导的以上分子变化,增加PD小鼠黑质区TH阳性神经元的丢失。（5）黑质区TRPV4低表达抑制IL-18、COX-2、5-LOX的升高和procaspase-1的降低,减轻PD小鼠黑质炎症反应。反之,TRPV4过表达显著加剧MPTP诱导的以上分子变化,加重PD小鼠黑质炎症反应。小结:TRPV4对PD小鼠的运动能力具有调节作用。TRPV4通过调节内质网应激和炎症反应,从而影响PD小鼠黑质DA能神经元的存活。因此,TRPV4在PD的发生发展中起重要的调节作用,有望成为治疗和预防PD的靶点。