背景：　　肾间质纤维化(RIF)是多种肾脏疾病发展至终末期肾功能衰竭的共同通路，大量的研究表明:RIF是各种细胞、细胞因子以及信号通路等诸多因素相互作用共同调节，从而导致细胞外基质(ECM)代谢失衡并异常积聚在间质所致。　　已有研究显示，Sonic hedgehog(SHH)信号通路转导对肾脏的发育和成熟起重要作用。我们前期研究也已证实，输尿管梗阻诱导大鼠RIF过程中SHH信号被激活。活化的SHH信号可提高转化生长因子-β1(TGF-β1)的表达，促进小管上皮细胞向间质细胞转化(EMT)，最终导致ECM成分在间质的广泛累积而引起RIF。因此，阐明肾纤维化的分子机制，对于RIF的有效预防和治疗具有十分重要的临床意义。近期研究报道，从红葡萄酒中提炼出来的一种多酚类化合物—白藜芦醇(Res)具有抑制SHH信号的生物活性。我们推测Res可通过调控SHH信号通路，抑制EMT进程，进而缓解RIF程度。为证实此假设，本研究通过建立单侧输尿管梗阻大鼠肾纤维化模型(UUO)，用Res进行干预，观察其对SHH信号、EMT及ECM累积的影响。　　目的：　　1.探讨Res减轻输尿管梗阻诱导大鼠肾间质纤维化(RIF)的分子机制。　　2.证实Res可下调Ⅲ型胶原的表达，抑制其在肾间质的累积，进而缓解RIF进程。　　3.证实Res可下调TGF-β1的表达，并逆转UUO大鼠EMT进程。　　4.证实输尿管梗阻大鼠中SHH信号的活化可被Res抑制。　　5.证实Res可抑制肾组织中包括ECM产生细胞等多种细胞的增殖。　　方法：　　将40只SD雄性大鼠随机分为假手术组(Sham，n=8)，单侧输尿管梗阻模型组(UUO，生理盐水灌胃，n=16)和UUO给药组（Res灌胃，20 mg·kg-1·d-1，n=16），梗阻术7d和14d后取其梗阻侧肾脏组织。用以下方法进行检测:　　1.苏木精-伊红(HE)和Masson染色观察肾小管上皮细胞形态学变化和RIF程度;　　2.ELISA检测肾组织中SHH信号起始蛋白Shh以及促纤维化因子TGF-β1含量;　　3.免疫组织化学染色检测SHH信号分子Shh、Smo、Ptch1和Gli1、增殖细胞核抗原(PCNA)以及EMT相关标志物E-钙黏蛋白(E-cad)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和Ⅲ型胶原的表达;　　4.real-time RT-PCR检测SHH信号分子Smo、Ptch1和Gli1以及EMT相关基因ZO-1、S100A4、α-SMA和Col3α1 mRNA的表达。　　结果：　　1.Res干预UUO大鼠后对肾脏组织形态学的影响　　HE染色结果显示，随梗阻时间的延长，UUO组术后肾小管扩张逐渐明显，肾小球逐渐萎缩，同时炎症细胞浸润严重;Masson染色结果显示，间质区面积和胶原相对面积亦逐渐增大，胶原纤维增多。Res干预后，梗阻所致的肾小管扩张和肾小球萎缩明显减轻，肾间质只有少量胶原纤维累积。　　2.Res抑制UUO大鼠ECM成分的累积　　免疫组化结果显示，与Sham组相比，Ⅲ型胶原在UUO模型组大鼠梗阻肾间质中的表达明显升高，并与梗阻时间呈正相关。Res给药后，可显著下调输尿管梗阻所致的Ⅲ型胶原蛋白的表达。　　3.Res对UUO大鼠EMT和TGF-β1表达的影响　　免疫组化结果显示，与Sham组相比，随梗阻时间的延长，α-SMA和Ⅲ型胶原蛋白在UUO模型组大鼠梗阻肾间质中表达明显升高，而E-cad的表达明显减弱。Res给药后，可显著下调输尿管梗阻所致的α-SMA和Ⅲ型胶原蛋白的表达，并且增加了E-cad蛋白的表达水平。real-time RT-PCR结果显示，随梗阻时间的延长，UUO组大鼠S100A4、α-SMA和Col3α1 mRNA表达水平明显升高，而ZO-1 mRNA表达水平明显下降。Res治疗后，上述EMT改变被抑制。ELISA结果显示，Res治疗后，UUO诱导的TGF-β1的高表达被抑制，并呈浓度依赖性。　　4.Res对UUO大鼠PCNA表达的影响　　免疫组化结果显示，与Sham组相比，UUO模型组大鼠肾组织中增殖细胞核抗原(PCNA)表达阳性的细胞数占总细胞数的比重明显增加，Res治疗显著降低PCNA阳性细胞比重。　　5.Res影响UUO大鼠肾组织中SHH信号通路的活化　　ELISA结果显示，Res治疗可降低UUO大鼠Shh水平;免疫组织化学染色和real-time RT-PCR结果均显示，Res下调Shh、Smo和Gli1 mRNA和蛋白水平，同时也增加Ptch1 mRNA和蛋白表达水平。　　结论：　　1.输尿管梗阻后纤维化程度随着梗阻时间延长而加剧，Res治疗能减轻上述纤维化病变。　　2.输尿管梗阻可诱导肾组织中Ⅲ型胶原以及细胞增殖相关的PCNA呈现明显的高表达，Res的治疗可抑制细胞增殖，阻碍ECM成分合成，进而减轻其在肾间质的累积而改善纤维化。　　3.输尿管梗阻可诱导EMT的发生，最终导致ECM成分在间质的广泛累积而引起RIF，Res可能通过抑制TGF-β1从而逆转UUO大鼠EMT。　　4.输尿管梗阻可诱导SHH信号的活化，Res的治疗可下调SHH信号活性。