论文部分内容阅读
目的：比较三个厂家替米沙坦制剂(原研制剂Brand A、Generic B、Generic C)的体外溶出度差异及正常Sprague-Dawley(SD)大鼠和胃内pH升高模型的大鼠的体内药动学的差异。建立生理药动学模型利用替米沙坦基本信息及体外溶出曲线预测大鼠体内药动学。方法：采用中国药典Ⅱ法(桨法)在pH1.2、pH4.5、pH7.5和水四种介质中考察三个制剂的溶出度。SD大鼠分别给予生理盐水或雷尼替丁(80mg/kg,i.p., bid)7天后单次或多次给予替米沙坦后比较三个制剂药动学差异。利用Simcyp软件建立体内外数据的关系。结果：Generic B除在pH1.2中溶出差,与原研制剂不相似外,在pH4.5、pH7.5和水中的溶出曲线与原研制剂相似(0<f1<15,50<f2<100)。Generic C在四种介质中与原研制剂均不相似,且显示pH依赖的溶出特性,在酸性条件下10min内迅速溶出,累计溶出量达90%,而在pH4.5、pH7.5和水中累计溶出量均小于5%。正常SD大鼠单次灌胃给予替米沙坦后Generic B与原研制剂的Cmax和AUCo→72无差异(P>0.05)；而Generic C吸收快于原研制剂,但吸收总量少于原研制剂,tmax、AUC0→72及Cmax均有差异(P<0.05)。胃内pH升高模型大鼠单次给予原研制剂、Generic B药动学参数Cmax、AUCo→72较正常大鼠无明显改变,且两制剂间无统计学差异；而Generic C的Cmax和AUC0→72均减少(P<0.05),其与原研制剂的差异更大(P<0.05)。多次给药与单次给药结果一致。应用建立的模型拟合得到三个制剂正常大鼠体内Cmax与AUC0→72预测值与实测值相差较小,除Generic C的AUC0→72预测值与实测值比值为69.91%外,其余均在80%-120%之间,但所有制剂的t1/2拟合均欠佳,在140%-200%之间。结论：1、两仿制替米沙坦片中Generic B体外溶出特性、体内药动学较Generic C更接近于原研制剂。2、体外溶出pH依赖的Generic C在体内显示pH依赖的吸收,胃酸分泌不足时吸收减少。3、替米沙坦在pH7.5的溶出介质中的溶出曲线可较好反映药物体内吸收的差异,质量标准中可选用此介质考察溶出度。4、生理药动学模型显示体外溶出度试验模拟的药动学参数与实测值有较好的一致性,可通过体外溶出度结果初步估算不同厂家产品的体内药动学差异。