本论文主要围绕HPPK酶及其复合物、突变体进行了理论计算方面的研究,主要包括分子对接和动力学模拟两个部分;另外,对定量结构—活性/性质关系这一方法进行了部分改进,概述如下: 第一部分主要是使用DOCK4.0程序基于HPPK酶进行了分子对接研究。首先从受体表面的表征方法（connolly、dms）、活性部位的大小来看对对接结果的影响,发现在合适的活性部位大小,调整各种重要的参数条件下,使用connolly受体表面表征方法得到的对接结构比较稳定,而且晶体结构的重现性较好,rmsd为2.93A,接近2A,但仍没有达到2A以内,仍然没有达到进行数据库的参数标准。 然后保留活性部位的金属镁离子,加入其参数,对HPPK复合物晶体结构进行分子对接研究,以HPPK和含有金属离子Mg²⁺的HPPK为受体,底物HP的类似物为配体进行了分子对接,同时并考虑了活性口袋的大小。发现活性部位对对接结果有一定的影响,而金属离子Mg²⁺在HPPK中是主要的催化中心,通过形成配位复合物,将底物与酶结合在一起,从而使酶蛋白的构象稳定于催化活性形式,在对接中起着非常重要的作用,使晶体结构的重现性rmsd值在2A以内,加入金属镁离子的参数可以进行数据库对接。 最后使用connolly受体表面表征方法、加入金属镁离子参数等调整好的参数文件基础上进行了MDL数据库ACD3D子库的对接。发现在合适的活性口袋下金属离子的加入不仅提高了对接的准确度同时提高数据库筛选的命中率,通过对MDL/ACD3D对接结果的分析,发现对HPPK具有抑制活性的化合物的共同的结构特征,其中几个化合物有待购买后进行相应的药理测试。因此基于HPPK受体结构的合理药物设计为设计新的HPPK抑制剂提供有益的指导。 第二部分主要对HPPK及其复合物、突变体进行了动力学模拟研究。首先探讨了HPPK在溶液、加入行衡离子的水溶液环境下的动力学行为,并加入在真空环境下的计算进行对比,结果发现无论从rmsd、回旋半径、二级结构的轨