背景　　精神分裂症（schizophrenia）是严重威胁人类健康的重型精神疾病之一;影响全世界人口的0.5%～1%。有超过50%的精神分裂症患者出现精神残疾;约 10%死于自杀;此外;精神分裂症患者多伴有冲动攻击行为;造成严重的社会治安问题。故精神分裂症对患者个人、家庭还是社会都带来极大的危害。　　现今;精神分裂症被认为是基因-环境相互作用疾病;但其具体发病机制仍然不清楚。既往精神分裂症发病机制主要聚焦于基因遗传变异、神经递质失衡、神经发育障碍、免疫系统障碍等学说。这些学说为防治精神分裂症提供了一定的理论基础;但仅能反应精神分裂症致病的某一方面。因此;在深入研究现有致病假说的同时;更应积极寻找潜在新因素在精神分裂症发生中的作用;丰富精神分裂症病因假说。　　肠道微生物是人体最大、最直接的外环境;其可通过微生物-肠-脑轴影响脑功能与行为;成为解析精神疾病新切入点;既往临床研究发现精神分裂症患者肠道粘膜通透性增加;肠道菌群的改变;动物实验发现;无菌小鼠可表现出精分样行为表型;例如无菌小鼠比正常定植小鼠交互时间减少。这些初步的临床基础研究提示肠道微生态失衡可能与精神分裂症发病相关。　　本课题首先通过 16S rRNA 测序比较精神分裂症与健康对照肠道微生物构成;绘制精神分裂症肠道微生物组表征;此外;通过将精神分裂症患者粪便植入无菌小鼠;构建“人源化”小鼠模型;旨在探索肠道微生态失衡能否诱发精神分裂症相关行为表型。最后开展精神分裂症相关人源化小鼠的粪便宏基因分析;探索肠道微生物紊乱导致精神分裂症相关行为改变的潜在机制。　　目的　　1. 通过16S rRNA比较精神分裂症与健康对照肠道微生物构成;绘制精神分裂症肠道微生物组表征。　　2. 通过将精神分裂症患者粪便植入无菌小鼠;构建“人源化”小鼠模型;旨在探索肠道微生态失衡能否诱发精神分裂症相关行为表型。　　3. 开展精神分裂症患者粪便人源化小鼠粪便宏基因分析;揭示肠道菌群紊乱导致精神分裂症相关行为改变的潜在分子机制。　　方法　　1. 16S rRNA比较精神分裂症与健康对照肠道微生物构成 依照结构化精神病学指南;我们采用了DSM-IV标准进行精神分裂症诊断。从重庆医科大学附属第一医院的精神科和体检中心分别纳入63名精神分裂症患者和69名相匹配的健康正常人。收集粪便标本后;迅速分装、冻存于-80℃冰箱。粪便标本中提取的16S rRNA 基因中的V3-V5区域片段利用通用引物进行PCR扩增;基于Miseq 进行测序。原始序列将系列处理后;将剩余所有序列按照 97%阈值以成对匹配的方式分配到操作分类单元（OTUs）并参考数据库进行分类。采用偏最小二乘判别分析（PLS-DA）比较精神分裂症与健康对照的整体肠道微生物表型;采用LEfSe分析鉴定与精神分裂症相关差异微生物菌群。　　2. 精神分裂症相关的“人源化”小鼠模型构建以及行为分析 在纳入的样本中;分别选择 5 例精神分裂症以及 5 例正常对照粪便冻存样本。每一个粪便标本（0.1g）悬混于1.5ml无菌PBS中;5个等份的粪便悬混液混匀在一起。通过灌胃针将悬混液灌入成年雄性无菌小鼠（6-8周）进行定植。精神分裂相关行为学测试在粪便定植后的第二周进行。　　3. 精神分裂症相关的“人源化”小鼠粪便宏基因分析 提取粪便DNA;采用Illumina HiSeq2500开展粪便宏基因测序。通过KEGG等分析;筛选差异代谢通路。　　结果　　1. 精神分裂症与健康对照肠道微生物构成显著不同 α-多样性统计表明精神分裂症患者 Shannon、Chao 指数水平低于健康对照;多变量统计分析表明随着肠道微生物分类水平的逐步深入;两组的分离趋势愈加明显。比如;分析显示在科水平;精神分裂症可明显的与健康对照区分开。单因素分析;在门的水平;精神分裂症伴有Bacteroidetes 以 及 Verrucomicrobia 丰 度 升 高 ; Firmicutes 、Proteobacteria、Tenericutes丰度降低。　　2. 移植精神分裂症粪便的无菌小鼠表型为部分精神分裂相关行为在旷野实验中;与正常对照相比;植入精神分裂症粪便小鼠运动总距离、中心距离显著增加;在强迫游泳中;小鼠不动时间显著减少; Y-迷宫中;两组交替百分比无差异。　　3. 精神分裂症的“人源化”小鼠粪便宏基因分析显示;肠道微生物可通过影响宿主代谢导致精神分裂相关行为表型改变。　　结论　　精神分裂症与健康正常的肠道微生物组构成存在着显著差异。精神分裂症患者主要伴有 Bacteroidetes 以及 Verrucomicrobia 丰度的升高;Firmicutes、Proteobacteria、Tenericutes 丰度降低。此外;通过将精神分裂症粪便移植入无菌小鼠;构建精神分裂症相关的人源化小鼠模型;我们发现该“人源化”小鼠模型;表现出精神分裂症相关的部分行为改变。我们的研究提示精神分裂症伴有的肠道微生物的紊乱可能是精神分裂症发生潜在新病因。