十六元大环内酯类抗生素是大环内酯类抗生素家族的重要组成部分,主要代表物为交沙霉素和泰乐霉素。十六元大环内酯的研究进展相对于十四元大环内酯落后了很多,但是因其结构差异,相对于十四元大环内酯有很多特点：胃肠刺激小；没有药物相互作用；无诱导耐药和泵出耐药。为了找到可以找到新的有好的抗菌活性的大环内酯实体,我们选择交沙霉素为先导化合物,因为它没有泵出耐药机制,且成分单一结构明确。交沙霉素在临床上主要用来医治革兰氏阳性菌和支原体感染,其结构特点为母体是一个含共轭双键的十六元内酯环,其5-位连接了一个D-mycaminosyl-L-mycarose结构的二糖。这个二糖结构深入细菌肽转移酶中心,与23SrRNA中的A2058之间形成氢键,从而起到抑菌作用。同时十六元大环内酯6-位还含有一个重要的乙醛基,在十六元大环内酯和靶点结合过程中,它会和N6的A2103(2062)形成一个共价键。这篇论文的工作意在运用以结构修饰为基础的构效关系研究,力图找到对敏感菌和耐药菌都有高活性的十六元大环内酯实体,并探讨其构效关系,为发现药物候选物研究提供理论和实验依据。1,一系列新的4’-位羟基修饰的去碳酶糖交沙霉素衍生物的设计、合成及抗菌活性研究通过对去碳酶糖交沙霉素4’-位羟基进行结构修饰,合成了14个样品化合物,并进行了体外活性测试。活性结果表明,β-位单取代的丙酸酯衍生物15和16,对S. aureus (MSSA)和S. epidermidis (MSSE)菌种表现出了最好的抗菌活性。2,一系列新的含6-位氮杂侧链的交沙霉素衍生物的设计、合成及抗菌活性研究通过还原氨化反应,用含各种芳杂环的胺和交沙霉素的6-位乙醛基进行反应,得到了15个含氮杂芳杂环侧链的交沙霉素衍生物,并进行了体外活性测试。活性结果表明,所合成样品都没有或表现出较弱的抗菌活性,说明这种结构修饰方法对于十六元大环内酯类结构改造是不成功的。3,一系列新的去碳酶糖交沙霉素α,β-不饱和羧酸衍生物的设计、合成及抗菌活性研究通过Homer-Wadsworth-Emmons反应,将去碳酶糖交沙霉素的6一位乙醛基转化成α,β-不饱和羧酸衍生物,共得到了11个样品,并进行了体外活性测试。活性结果表明,α,β-不饱和羧酸苄基酯43b和43e对敏感菌和耐药菌都表现出了优异的抗菌活性。4,一系列新的交沙霉素α,β-不饱和羰基衍生物的设计、合成及抗菌活性研究在上一步研究的基础上,通过Homer-Wadsworth-Emmons反应,将交沙霉素的6-位乙醛基转化成α,β-不饱和羰基衍生物,共得到了14个样品,其活性正在检查中。5,一系列新的去碳酶糖交沙霉素α,β-不饱和羧酸酯4’-位羟基修饰的衍生物的设计、合成及抗菌活性研究综合前面的工作,将α,β-不饱和羧酸苄基酯43b和43e的4’-位羟基进行结构修饰,共得到了11个样品,其活性正在检查中。6,两个新的氮苷交沙霉素α,β-不饱和羧酸苄基酯的设计、合成及抗菌活性研究为了扩大化合物多样性,选择用电子等排的氮苷取代原十六元大环内酯的氧苷,合成了两个新的氮苷交沙霉素α,β-不饱和羧酸苄基酯化合物,其活性正在检查中。