目的:大量的研究表明β-淀粉样肽(Aβ)在阿尔茨海默病(AD)的发病中起关键性的作用，可溶的Aβ寡聚体可能导致神经机能障碍。NMDA受体在记忆形成和长时程突触传递中起着重要作用，阿尔茨海默病的发病同NMDA受体密切相关。NMDA受体亚基NR2A的酪氨酸磷酸化能够上调NMDA受体功能，本论文研究Aβ处理后大鼠海马CA1区NR2A酪氨酸磷酸化水平的变化及其分子机制，以阐明Aβ神经毒性条件下NMDA受体活化的分子机制，为AD 临床治疗提供新的思路。 方法:采用侧脑室注射寡聚化Aβ25-35，腹腔注射NMDA受体的非竞争性拮抗剂Amantadine，侧脑室注射NR2A的特异性抑制剂NVP-AAM077、NR2B的特异性抑制剂Ro25-6981以及Src家族酪氨酸蛋白激酶的特异性抑制剂PP2；采用免疫沉淀和免疫印迹检测NR2A的酪氨酸磷酸化水平的变化，免疫印迹检测蛋白质的表达，免疫共沉淀检测Src与PSD-95、NR2A结合的变化：采用苏木素和伊红染色观察海马CA1区神经元的存活情况。 结果: 1.寡聚化Aβ作用3d、7d、14d、21d，NR2A的酪氨酸磷酸化水平明显升高，并且在3d时出现一个高峰。 2.PP2可以抑制寡聚化Aβ引起的NR2A酪氨酸磷酸化水平的升高及Src与PSD-95、NR2A结合的增强，并且对Aβ诱导的神经元损伤有保护作用。 3.Amantadine、NVP-AAM077、Ro25-6981均可以抑制Aβ引起的NR2A酪氨酸磷酸化水平的升高及Src与PSD-95、NR2A结合的增强。 结论:胞外寡聚化的Aβ促进NR2A-PSD-95-Src信号复合体的形成，从而促进Src对NR2A的酪氨酸磷酸化作用，上调NMDA受体的活性；NMDA受体的活化引起NR2A的酪氨酸磷酸化正反馈调控其自身活性，导致NMDA受体过度激活，最终导致神经元的损伤。以上结果提示，Src及其与PSD-95、NR2A的结合是AD治疗潜在的药物作用靶点。