蛋白质单点突变折叠速率改变的统计分析

来源 :内蒙古工业大学 | 被引量 : 1次 | 上传用户:fy9876
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在生物体内蛋白质可以自主地折叠到它的独特的三维结构,而对于蛋白质折叠机制的理解是分子生物学的中心问题之一。实验上,探测蛋白质折叠机制通常采用单点突变扰动的方法,通过对折叠和解折叠速率的相对效应的分析,即φ-value分析,来推断过渡态系综(transition-state ensemble, TSE)的细致结构。迄今为止,实验研究已经积累了超过20个蛋白质800多个变体的折叠速率数据,这为从理论上研究蛋白质变体折叠速率问题提供了基础。  用生物信息学来预测蛋白质单点突变后折叠速率的改变量开始于 Gromiha研究组。2010年Gromiha研究组给出了第一个对蛋白质单点突变后折叠速率是加快还是减慢进行决策的二分类预测模型,其后Gromiha小组又相继于2012年和2015年给出了两个基于氨基酸的若干物化性质的二次回归或多元回归预测模型,来预测变体折叠速率改变量的真实值。最近,Mallik等基于残基水平的共进化信息,提出一个相对共进化序(relative co-evolution order, rCEO)参数来预测蛋白质单点突变后折叠速率改变量,得到了较好的结果。  我们的研究不同于Gromiha和Mallik等是针对某个具体变体折叠速率改变量的预测,而是受到Garbuzynskiy等2013年关于单域球蛋白质折叠速率分布的黄金三角法则的启示,将我们的研究目标聚焦在寻找蛋白质单点突变后折叠速率的分布规律。在对突变残基相对溶剂可及性(relative solvent accessibility, RelAcc)进行简单截断分类后,统计了突变残基分别处于埋藏、中间和暴露情形下变体折叠速率增量的关系。结果发现,平均地看当突变残基处于埋藏位置时,其变体折叠速率增量最大,而处于暴露位置时变体折叠速率增量最小,处于中间位置时变体折叠速率增量处于二者之间。进一步,我们理论上给出了一个变体折叠速率增量依赖于突变残基相对溶剂可及性分布的三角形法则,实验测定的737个变体折叠速率增量全部落在了这个狭窄的三角形区域内。  变体折叠速率增量的三角形法则表明,随着突变残基在蛋白质中埋藏深度的增加,变体折叠速率增量的变化范围在增大。这个结果表明残基的埋藏深度是变体折叠速率可能变化范围的主要限制因素。此外,我们还分别分析了突变点残基的接触残基数以及接触序与变体折叠速率增量的关系,结果表明,变体折叠速率增量随二者均呈菱形分布。
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