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肿瘤血管形成（Angiogenesis）是指肿瘤内或向肿瘤内生长的异常新生血管。肿瘤血管的形成对直径＞1-3mm的实体瘤（包括卵巢癌）的进一步生长很重要，人们正在努力挖掘更为安全有效的血管抑制剂以研究其在肿瘤治疗中的确切价值。TNP－470[AGM－1470，0－（chloroacetycarbamoyl）]是迄今为止人们发现的较为理想的抗新生血管药物之一，大量体内外研究试验证明，它能抑制人体肿瘤的生长，该药现己应用于乳腺癌、Kapos’肉瘤及宫颈鳞状细胞癌等疾病的Ⅰ-Ⅱ期临床研究，但在卵巢癌领域，其研究很少。 本课题建立人SKOV3巢癌裸鼠皮下移植瘤模型，用TNP-470（分为小、中、大剂量组各为25mg／kg、50mg／kg及100mg／kg浓度）及化疗药物CTX （100mg/kg）分组治疗，所有组别用药时间均为 3周，计算药物抑瘤率，用Evision及Tunel’染色等免疫组化法对肿瘤组织微血管进行定量，检测肿瘤组织中VEGF的表达，并比较各组卵巢癌组织中PCNA（增殖细胞核抗原）的表达及肿瘤细胞的凋亡和坏死，探讨TNP－470对卵巢癌生长的影响、在肿瘤治疗中的作用及其机制。 本课题得出如下结果： 1．裸鼠体内实验结果显示，小剂量及中剂量组抑瘤率均小于20％，与溶剂组比较均无明显差异（P均＞0．05）；大剂量 TNP－470组抑瘤率达 37．6％，与溶剂组比较有显著差异（P＜0．05）。由此可见，一定剂量的TNP－470对卵巢癌SKOV3皮下移植瘤有抑制作用，呈剂量依赖关系。 2．单用CTX及中剂量TNP-470治疗裸鼠体内卵巢癌，抑瘤率与空白组比较均无明显差异（P均＞0．05）；联合应用两种药物后，抑瘤率高达70．5％，与溶剂组比较，存在很显著差异（P<0．01）。提示，TNP-470与 CTX在治疗卵巢癌上存在相加效应。 3．Ⅷ因子相关抗原染色显示裸鼠卵巢癌组织中的微血管，TNP－470可明显降低癌组织中的微血管密度；另外，大剂量的TNP－470使肿瘤组织VEGF 第H军医大学 第3页 表达明显减少（P＜0．05）。提示，TNP－470除了直接针对内皮细胞外，也可能 通过调节肿瘤血管形成相关因子的表达，从而间接干扰肿瘤血管形成。 4．大剂量TNP－470组裸鼠皮下卵巢癌组织中PCNA表达水平较溶剂组有 所下降，但其程度远不如 CTX明显（P＜0．05）；且联合后，中剂量 TNP－470 并不能影响 CTX对肿瘤组织中 PCNA的表达叩＞0 05)，推测 TNP－470不是直 接通过抑制肿瘤细胞DNA的合成及其有丝分裂而抑制肿瘤生长，而是通过抑 制肿瘤血管的形成导致缺血，从而间接抑制了肿瘤的生长。 5．TNP叶70治疗组肿瘤组织中可见明显的凋亡细胞，以散在分布为主， 伴有的现象是血管稀少，肿瘤细胞增殖能力差；TNP－470治疗组坏死灶并不 多，且分布不规则。推测原因有可能是在TNP－470作用下，肿瘤普遍发生缺 血缺氧，使肿瘤细胞生长受抑，同时诱导了肿瘤细胞调亡从而使坏死发生。 在未处理组，肿瘤组织坏死灶多，面积大，且多位于肿瘤中央，肿瘤细胞也 有大量凋亡，但多局限于坏死灶周围，伴有的现象是肿瘤组织含有丰富的血 管，坏死灶以外的肿瘤细胞增殖旺盛。推测原因有可能是肿瘤细胞大量增殖， 远远快于血供的建立，特别是肿瘤中央最易发生凋亡及坏死，因为肿瘤血管 往往是由外向内长入的。 TNP470治疗卵巢癌的机制目前尚未明确，除了针对肿瘤血管的形成， 是否直接作用于肿瘤细胞，或是通过前者间接影响了后者，不能肯定，有待于 今后进一步研究。