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糖尿病作为最常见的非传染性疾病之一(NCDs)，在中国的发病率接近10％，死亡率高并逐年上升，严重危害人类健康。糖尿病病人的胰岛β细胞负担较大，多伴有β细胞的功能异常，因此，针对β细胞的研究对于该疾病的治疗更为关键。PI4KⅡα是磷脂酰肌醇-4-激酶，它亚型特异的功能主要体现在与顺式高尔基体相关的膜转运，囊泡转运，神经递质释放，内吞转运，早期内体的分选等方面，而这些过程都与分泌功能密切相关。作为一种分泌性疾病，糖尿病最核心的特征就是β细胞损伤导致胰岛素分泌能力的下降，同时前期工作也发现PI4KⅡα在缺氧中有升高，而糖尿病中缺氧也普遍存在。基于此，糖尿病作为一种伴随缺氧的分泌性疾病，其中PI4KⅡα的量的变化是值得研究的。我们发现KK鼠和db/db鼠模型中，PI4KⅡα的表达量是上升的。我们以此为基础，并取得了以下结果: 构建了PI4KⅡα转基因鼠，我们发现PI4KⅡα转基因鼠与对照鼠相比，血糖轻微升高，糖耐量差，糖刺激下胰岛素分泌能力受损，但是胰岛素耐量实验没有差异，从而排除了胰岛素敏感性的问题。PI4KⅡα转基因鼠的胰岛β细胞的量以及增殖凋亡情况并没有变化，说明PI4KⅡα不是通过影响胰岛β细胞的量来影响胰岛素分泌的。而在INS-1和MIN-6细胞水平，都显示PI4KⅡα过表达之后，糖刺激下胰岛素分泌的下降。同时，干扰PI4KⅡα则会使胰岛素的分泌增加。通过Bio-ID等方法的提示我们找到与胰岛素分泌密切相关的蛋白PKD，为了确定PKD和PI4KⅡα调控胰岛素分泌的导向关系，我们用了PKD的激动剂和抑制剂。我们发现，PKD的激动剂可以挽回PI4KⅡα带来的胰岛素分泌减少，而用PKD的抑制剂则可以消除干扰PI4KⅡα带来的胰岛素分泌增加，从而证明PI4KⅡα通过PKD影响胰岛β细胞的分泌功能。为了验证PI4KⅡα是重要靶点，我们构建了PI4KⅡα敲除鼠，并进行了表型鉴定。一方面，我们发现PI4KⅡα敲除鼠糖耐量较好，并且糖刺激下胰岛素分泌能力升高，确实影响了胰岛素分泌的功能;另一方面我们发现其在体重、组织重量方面都下降，并且磁共振成像上也发现PI4KⅡα敲除鼠的总体脂肪含量和内脏脂肪含量均减少。 从以上的研究，我们得出结论:我们发现了PI4KⅡα是一种对β细胞分泌能力有调控作用的蛋白，并发现其机制是通过与PKD相互作用并减低PKD的活性来实现的。并且，PI4KⅡα对脂代谢是有影响的。我们的工作发现了β细胞分泌调控的新机制，PI4KⅡα可能作为一种潜在的糖尿病的靶点，为治疗提供新的思路，同时，PI4KⅡα对脂代谢也有影响，有进一步研究其功能和作用的价值。