新抗霉素（neoantimycin,NAT）是具有十五元四内酯大环骨架的抗霉素类环缩酚肽（antimycin-type cyclodepsipeptide）天然产物,具有显著广谱的抗癌活性。NAT分子大环骨架的生物合成由非核糖体多肽合酶（NRPS）和聚酮合酶（PKS）负责完成,该NRPS-PKS装配线的起始单元为3-甲酰胺基水杨酸（3-FAS）,在抗霉素类天然产物中普遍存在。作者在NAT宿主菌——土壤来源链霉菌S.conglobatus的发酵提取物中发现了四个NAT新衍生物unantimycins（UAT）B～E,其结构中的3-FAS基团被3-羟基苯甲酸（3-HBA）基团所取代（图1）。活性测试发现UAT-B～E对人肺癌（PC9）、结直肠癌（Sw620）和黑色素瘤细胞（A375）的抑制活性与化疗药物顺铂（cisplatin）相当。令人感兴趣的是,与抗霉素类化合物普遍具有的严重毒性相比,UAT-B～E对正常细胞没有明显的细胞毒性,提示UAT-B～E具有更好的药物开发潜力,令UAT的生物合成源头探索更有必要。理论上UAT生物合成的前体3-HBA可由莽草酸途经的分支酸经分支酸酶转化而来。对宿主菌的基因组分析发现,一个未知的type-I PKS基因簇中含有分支酸酶同源基因nat-hyg5。通过定点突变失活nat-hyg5基因,发现UAT不再产生;把nat-hyg5基因导入NAT异源表达系统后,发现UAT作为新产物出现。由此确证了nat-hyg5基因为UAT产物合成所必须。为了确认nat-hyg5是否编码分支酸酶并利用分支酸作为底物生成3-HBA,作者通过表达Nat-hyg5蛋白和体外生化实验证实了Nat-hyg5为CH-Hyg5类型分支酸酶,可在宽泛的p H条件下高效裂解分支酸生成3-HBA和丙酮酸。据此推测,UAT的生物合成以3-HBA作为起始装配单元,在新抗霉素NRPS-PKS装配线指导下完成（图1）。基于以上结论,作者随后通过基因重组,在链霉菌S.albus J1074中将负责3-FAS前体合成的基因ant H-L替换为由nat-hyg5组成的基因结构（A26*p＿ap（r）＿A35*p＿nat-hyg5）,实现了对UAT-B和C的定向积累,为候选药物的深入研究提供了药源保障。