听力障碍是儿童期的主要残疾之一。据统计，听力障碍儿童约占同龄残疾儿童总数的10.6％。听力障碍与语言发育缺陷的关系已被人们广泛重视，改善听力促进语言发育已成为研究的热点。然而，语言只是多元认知的一个方面，对聋儿的非言语认知能力如注意、记忆、操作、运动能力及社会适应能力等多方面却缺乏系统的研究。　　 神经可塑性是发育神经生物学的重要研究领域之一，神经系统在发育过程中受环境因素和早期经验的影响表现出高度的可塑性。突触是神经可塑性变化的敏感部位，突触可塑性（synaptic plasticity）是学习记忆活动的生物学基础。有关突触可塑性形成机制的学说较多，NMDA-依赖性长时程增强（LTP）理论是得到多数学者认可的经典理论。NMDA受体是哺乳动物中枢神经系统主要的兴奋性氨基酸受体之一，在中枢神经系统许多重要的生理和病理过程中，如神经网络的发育、突触可塑性、学习和记忆、神经退行性变等起着关键作用。突触可塑性的中心环节是NMDA受体的激活。　　 哺乳动物出生后听觉功能发育有一个“关键期（critical period）”.在此期间极易受环境和早期经验影响，表现出高度的可塑性。听力障碍动物模型的建立对研究听力障碍的病因、发病机制及临床干预治疗意义重大。研究证明，早期声音剥夺对听觉通路结构、代谢和功能有显著影响。耳蜗内电刺激（ICES）可以延迟和防止神经元的退行性病变。　　 本研究在临床研究的基础上，建立听觉剥夺幼鼠模型，通过对突触可塑性及NMDA受体信号转导的研究，探讨听觉发育关键期听觉剥夺后幼鼠认知能力损害的影响机制，并观察耳蜗内电刺激对认知功能的改善作用，为早期干预听力障碍儿童提供理论依据。　　 第一部分重度听力障碍儿童非言语认知能力临床研究　　 目的：探讨听力损害对0～6岁听力障碍儿童非言语认知能力的影响。　　 方法：以来该院耳鼻咽喉科就诊及该市残疾儿童康复中心“语训部”以及市特殊教育学校重度听力障碍儿童为研究对象。按年龄分0～3岁（<3岁）、3～6岁组（≥3岁且<6岁）。0～3岁重度听力障碍婴幼儿56例。<1岁为A组（18例），≥1岁且<2岁为B组（20例），≥2岁且<3岁为C组（18例）。3～6岁组听力障碍儿童44例。根据听觉干预方式的不同，将其分为听力障碍A组（26例，3岁前配助听器）；听力障碍B组（18例，3岁前行电子耳蜗植入）。两组儿童接受早期正规语言康复训练1年以上。正常对照组：为普通幼儿园及小学听力言语正常的儿童86例，其中男46例，女40例。采用《小儿神经心理发育量表》评估0～3岁婴幼儿大运动、精细运动、适应能力及社交行为能力。麦卡锡幼儿智能量表测试儿童的视觉注意、动作技能、归类、空间知觉、视觉-动作协调等能力。结果用分测验得分及量表发育商表示。采用视觉运动整合发育测验及S-M社会生活能力检查表测查儿童视觉动作统合能力及适应能力。　　 结论：学龄前听力障碍儿童在1岁后出现社交能力落后，2岁后逐渐出现精细运动发育落后，此后随年龄增长，在知觉-操作、视动统合、运动协调能力也落后于正常儿童。早期耳蜗植入能改善非言语认知能力。听力障碍儿童社会适应能力与正常儿童无明显差别。　　 第二部分学龄期听力障碍儿童视觉注意能力及行为问题研究　　 目的：探讨学龄期听力障碍儿童视觉注意能力及行为问题。　　 方法：以来该院耳鼻咽喉科就诊及该市特殊教育学校重度听力障碍学龄期儿童为研究对象。年龄6.5～12岁。按年龄分A组（≥6.5岁且<9岁）、B组（≥9岁且<12岁）。根据听觉干预方式的不同，分别将其分为助听器组（HA）和电子耳蜗植入组（CI）。两组均在同等语言康复训练中心接受正规语言康复训练1年以上。正常听力组（H）为普通小学听力言语正常的儿童。采用持续性操作测试测查儿童的视觉注意力及注意力持久性。Rutter儿童行为量表用于测查儿童行为问题。　　 结论：学龄期听力障碍儿童视觉注意能力较正常同龄儿童差，行为问题发生率高于正常听力儿童。早期耳蜗植入有助于视觉注意能力的发展并降低行为问题发生率。　　 第三部分听觉剥夺幼鼠模型的制备、行为学测定及耳蜗内电刺激的影响　　 目的：建立听力障碍和耳蜗电刺激模型，观察学习、记忆和行为等认知功能变化，探讨听力障碍及电刺激对幼鼠认知功能的影响。　　 方法：选用健康SD幼鼠随机分组：（1）听觉剥夺组（auditorydeprivation，AD，n=45），依年龄分3周龄组（P3w，n=15）、5周龄组（P5w.n=15）、7周龄组（n=15，P7w）；（2）早期耳蜗内电刺激组（ICES1，n=15）；（3）晚期耳蜗内电刺激组（ICES2，n=15）；（4）对照组（NC，n=75）。依年龄分3周龄组（P3w）、4周龄组（P4w）、5周龄组（P5w）、7周龄组（P7w）及8周龄组（P8w），每组各15只。　　 听觉剥夺组：在生后第7天开始用阿米卡星（Amikacin）500mg/kg.d皮下注射，直到生后第16天。对照组：生后第7天开始每日皮下注射相同次数、同等容量的生理盐水，直至生后第16天。耳蜗内电刺激组：对听觉剥夺的幼鼠分别于生后3周龄（早期耳蜗内电刺激组，ICES1）和生后7周龄（晚期耳蜗内电刺激组，ICES2）用戊巴比妥30mg/kg，腹腔注射麻醉后，在手术显微镜下打开听泡的外侧壁，暴露圆窗。两根直径为0.42mm、电极间距离为0.45mm的充满硅胶的铂合金电极环分别与单根直径为0.1mm铂合金电线相连，电极环轻柔地插入鼓阶的基底部2～3 mm电极的顶部不绝缘，其它部分用硅胶包裹绝缘。电线用超能胶固定在颅骨项部。参考电极插入听泡附近的颞肌内。自制方波刺激器和匹配的PC卡能调节频率30HZ、脉宽50us、电流强度0.6～1.5mA，进行实验刺激。刺激参数的变动范围是：频率为30～2000HZ，脉宽25～100 us，电流强度50～4000μA，均为双相脉冲。使电诱发的最大脑干反应振幅范围在0.71～1.9μv（波Ⅲ）与50～90dB nHL，声刺激诱导的振幅对应。电刺激持续3小时/天，共1周。听觉剥夺组分别于3周龄、5周龄、7周龄末行为学检查。干预组分别于耳蜗内电刺激1周后行为学检测，并与同龄对照组比较。先进行旷场实验及斜板实验，然后进行Morris水迷宫检测。　　 结论：本实验建立的听力障碍模型类似儿童语前聋，是研究听力丧失后认知功能障碍比较理想的动物模型。听力丧失后学习和记忆能力受损，早期耳蜗内电刺激可以改善听力障碍幼鼠的学习记忆能力及适应能力。　　 第四部分听觉剥夺幼鼠听皮层神经元和突触超微结构的变化及耳蜗内电刺激的影响　　 目的：观察听觉剥夺幼鼠听皮层神经元和突触超微结构的变化及耳蜗内电刺激的干预作用，探讨突触可塑性与听觉剥夺后认知功能障碍的关系。　　 方法：每组各取3只大鼠，10％水合氯醛（35 mg/Kg）腹腔注射麻醉，4％多聚甲醛（含2.5％戊二醛）灌注固定，在H-7500透射电镜下观察听皮层神经元及突触超微结构的变化。　　 结论：听觉剥夺幼鼠听皮层存在神经元和突触超微结构异常，耳蜗内电刺激可以改善神经元和听皮层的病理学变化。这些与听觉剥夺幼鼠学习和记忆能力的变化相平行，说明突触可塑性与听觉剥夺后认知障碍存在密切关系。　　 第五部分早期听觉剥夺对幼鼠听皮层NMDA受体亚单位的影响　　 目的：观察听觉剥夺幼鼠听皮层NMDA受体亚单位NR1、NR2A及NR2B蛋白及mRNA表达的变化，探讨NMDA受体与听觉剥夺后认知功能障碍的关系。　　 方法：采用Western Blot方法测定皮层组织NR1、NR2A、NR2B蛋白表达，并用RT-PCR方法测定皮层组织NR1、NR2A、NR2B mRNA的表达水平，探讨听觉剥夺后幼鼠认知能力损害的影响机制。　　 结论：生后早期听觉剥夺降低了听皮层NMDA受体mRNA及蛋白的表达，提示NMDA受体可能参与了听觉剥夺后认知功能障碍的发病机制。　　 第六部分耳蜗内电刺激对听觉剥夺幼鼠听皮层NMDA受体亚单位mRNA及蛋白的影响　　 目的：检测不同发育阶段耳蜗内电刺激对听觉剥夺幼鼠听皮层NMDA受体表达水平的影响。　　 方法：采用Western Blot方法测定耳蜗电刺激后听皮层组织NR1、NR2A、NR2B蛋白表达，并用RT-PCR方法测定NR1、NR2A、NR2B mRNA的表达水平。　　 结论：早期耳蜗内电刺激可显著提高NMDA受体亚单位蛋白及转录水平，这与学习记忆成绩变化一致，提示早期耳蜗内电刺激具有改善听觉剥夺后认知功能障碍的作用。