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阿尔茨海默病(AD)是一种在老年人中间普遍存在的影响人体健康的疾病,这种病伴随着大脑中神经递质乙酰胆碱的严重缺失。它不断的导致神经组织退化痴呆,表现为记忆和认知力的退化。加兰他敏原是一种从黄水仙花球茎中提取的石蒜科生物碱,临床上正被用于治疗阿尔茨海默病,效果明显。
加兰他敏制备工作在很多年前就已经开始,传统的生产方法是从石蒜科植物中提取,但是工艺复杂,收率很低,生产成本高,限制了它的应用和发展,因此,找到一种成本低的制备工艺将产生巨大的社会和经济效益。
本文对外消旋体加兰他敏的合成工艺进行了优化改进。主要步骤有:(Ⅰ)在甲醇中以异香草醛为原料溴化制备6-溴异香草醛;(Ⅱ)6-溴异香草醛和酪胺缩合,经还原制备N-(4-羟基苯乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲胺;(Ⅲ)甲酸乙酯甲酰化制备N-(4-羟基苯乙基)N-(2溴-5-羟基-4-甲氧基苄基)甲酰胺;(Ⅳ)氧化偶合制备1-溴-4α,5,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲酰基-6H-苯并呋喃[3a,3,2-ef][2]苯并氮杂革-6-酮;(Ⅴ)外消旋加兰他敏的合成。
对氧化偶合反应的条件进行了探索。在单因素基础上进行正交设计实验,得到最佳工艺条件:投料1g,甲苯125mL,铁氰化钾5g,反应温度40℃,反应2h。在此条件下,氧化偶合产物收率达到48.6%,高于文献收率40.8%。