【摘 要】
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颅面畸形至少占所有先天性缺陷的三分之一,其中许多异常被归类为颅神经嵴相关疾病。这些颅神经嵴相关疾病被认为与颅神经嵴细胞的形成、分布、增殖、分化以及和其他组织之间的相互作用有关。颅神经嵴细胞衍生组织的发育模式及其与颌面其他组织相互作用的基本机制,是颌面发育的研究重点。已知BMP和FGF通路是调控器官发育的关键信号,在颌面器官发育中具有重要功能。在本研究第一部分中,利用Wnt1-Cre;Bmp4fl/
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颅面畸形至少占所有先天性缺陷的三分之一,其中许多异常被归类为颅神经嵴相关疾病。这些颅神经嵴相关疾病被认为与颅神经嵴细胞的形成、分布、增殖、分化以及和其他组织之间的相互作用有关。颅神经嵴细胞衍生组织的发育模式及其与颌面其他组织相互作用的基本机制,是颌面发育的研究重点。已知BMP和FGF通路是调控器官发育的关键信号,在颌面器官发育中具有重要功能。在本研究第一部分中,利用Wnt1-Cre;Bmp4fl/fl和Wnt1-Cre;pMes-Bmp4小鼠模型,研究BMP信号对颌面肌肉早期发育及对肌肉附着建立的影响,解释了颅神经嵴细胞衍生组织产生的BMP4信号在颌面肌肉发育中的生理及病理作用。在本研究第二部分中,利用Wnt1-Cre;pMes-Fgf9和Wnt1-Cre;pMes-Fgf18小鼠模型,研究FGF信号对颞下颌关节髁突软骨早期发育的影响,发现颅神经嵴细胞衍生组织的FGF信号与髁突双向潜能和成熟速率有密切关系。本研究以Wnt1-Cre;Bmp4fl/fl小鼠作为考察颅神经嵴细胞衍生组织来源的BMP4信号在颌面发育中生理作用的模型,发现Wnt1-Cre;Bmp4fl/fl小鼠出现颏舌肌附着异常,附着异常的原因是Meckel软骨喙突缺失。首次发现了颅神经嵴细胞衍生组织来源的BMP4信号对Meckel软骨前端发育具有独特的调控作用,BMP4的缺失会造成喙突软骨原基缺失,该缺失与Meckel软骨前端的软骨细胞增殖障碍相关。另外这个模型中出现颌面肌肉分化降低和间充质增殖增加,这与经典BMP信号在肌细胞中减少和P38介导的非经典BMP信号在间充质中增加相对应。本研究认为Wnt1-Cre;Bmp4fl/fl小鼠的腭裂的发生机制同颏舌肌附着异常相关,发病机制符合Pierre Robin序列征。Wnt1-Cre;pMes-Bmp4小鼠出现的畸形类似一种罕见的人类先天缺陷—先天性骨融合。这个病理模型的研究的结果证明神经嵴细胞过表达Bmp4会造成次级软骨缺失和肌腱发育异常,以及颌面肌肉增殖和分化的异常。研究解释了颅神经嵴细胞衍生组织产生的BMP4信号在颌面发育中的重要作用,并对于解释颅面先天畸形常在多器官组织复合出现的病理机制具有重要的提示。以Wnt1-Cre;pMes-Fgf9小鼠为考察FGF9对髁突早期发育影响的小鼠模型,发现Wnt1-Cre;pMes-Fgf9小鼠髁突出现序列的软骨决定、增殖、分化及成熟障碍。其中增殖和分化障碍与髁突FGF信号水平下降相关。本研究有意义的发现是过量的FGF9信号同髁突的双向发育潜能相关,Fgf9的过表达会造成髁突细胞双向潜能均受损。以Wnt1-Cre;pMes-Fgf18小鼠作为考察FGF18对髁突早期发育影响的模型。该小鼠髁突发育的障碍主要表现在软骨形态发生的后期:髁突软骨停留在分化阶段,不能进一步肥大成熟,以致于髁突软骨细胞不能出现多个发育时期同时并存的多层细胞结构,进而也不能进入后续的软骨内骨化。研究结果证实了FGF18对髁突的成熟速率具有调控作用。在Wnt1-Cre;pMes-Fgf9小鼠和Wnt1-Cre;pMes-Fgf18小鼠中均可观察到在膜内成骨区域的异常,颅神经嵴细胞衍生组织中过量的FGF信号会造成硬骨分化的明显提前,这对于理解FGF信号过度激活而导致颅面先天畸形的表型发生机制具有提示作用。另外,利用BRE-gal小鼠阐明了经典Bmp信号活性在颌面肌肉早期发育中的时空变化,并通过Mesp1-CreLac Z小鼠发现了在髁突表面关节盘下方存在一层中胚层细胞。这些新发现为研究颌面肌肉和颞下颌关节早期发育提供了新的视角,可通过后续的研究拓展对发育模式的理解。
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