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本研究工作报告由以下三部分组成:1)坎沙湛星的合成及产业化研究;2)维拉帕米的合成研究;3)维生素E生产过程中的颜色控制。
坎沙湛星作为一种红色着色剂,具有稳定性好和着色效率高等特点。其有效成分角黄素在很多机构中注册为饲料添加剂和食品添加剂,如FDA、ECFA、FAO、WHO、SCF、FAC、MAFF和MOA。坎沙湛星被广泛用于饲料行业,角黄素各种功能的开发促使其在食品、保健品和医药方面的应用也日益增长。尽管角黄素广泛存在于各种生物体中且总量很大,但是其含量低提取成本高。因此人们转向化学法来合成以满足越来越大的需求。
通过系统的文献查阅后,在充分考虑原材料的成本、生产的可行性并结合浙江新和成股份公司现有工艺的基础上,我们选择如下路线来生产坎沙湛星:以茶香酮为起始原料,经环氧化、水解、还原、羟基醚化、格氏、水解、卤代、叶利德反应、Wittig缩合得到坎沙湛星。通过系统研究取得的主要成果有:
1)采用催化加氢代替文献上金属还原的方法实现了二酮(2-羟基-3,5,5-三甲基-2-环烯基-1,4-二酮)还原成醇酮(3-羟基-2,4,4-三甲基-2-环烯基-1-酮及3-羟基-2,6,6-三甲基-2-环烯基-1-酮的混合物)的过程,利用自制的催化剂在低压的条件下氢化还原,结果发现二酮的转化率和选择性明显提高,达到99.5%和96%以上。
2)采用三甲基氯硅烷来代替专利报道的剧毒的硫酸二甲酯的方法来醚化醇酮的羟基以进行后续的格氏反应,同时该保护基在水解时也容易离去。
3)利用温和的格氏反应代替苛刻的低温正丁基锂试剂来制备侧链产物(5-(2,6,6-三甲基-3-酮氧基-1-环己烯基)-3-甲基-3-羟基-1-戊烯-4-炔)。
4)在侧链产物氢化试验中,开始采用冰乙酸和锌粉的还原方法,结果发现反应速度很慢,溶剂用量大造成严重的环境污染,反应选择性差。采用自制的新型催化剂,在低压下就可以达到三键加成成双键而保留原有的双键的目的,转化率和选择性明显提高,达到99%和98%以上,该催化剂可以多次重复利用,既节省了成本又减少了环境污染。
盐酸维拉帕米为种钙离子通道抑制剂,是Ⅳ类抗心律失常药。它具有抗心律失常和抑制冠状血管扩张的功能,常用愈治疗各种冠心疾病。
我们选用如下路线来合成维拉帕米:以愈创木酚为起始原料,经硫酸二甲酯醚化羟基、氯甲基化反应、氰化钠缩合得到3,4-二甲氧基苯乙腈。该中间体一方面与异丙基溴缩合得到异丙基高藜芦腈,继续与丙烯腈经Michael加成反应得双腈(4-(3,4-二甲氧基苯基)-4-腈基-5-甲基己腈),另一方面直接还原得到高藜芦胺。所得到的双腈与高藜芦胺缩合并催化甲基化得最终产品维拉帕米。通过试验,本课题组主要取得了以下几个方面的成果:
1)在邻二甲氧基苯氯甲基化中,添加路易斯酸来增加中间体苄醇醇羟基的离去性,从而使原料转化率和反应选择性分别达到99%和80%;
2)在高藜芦氯腈化试验中,以碳酸钠代替氢氧化钠并加入适量的碘化钠后,腈化的转化率和选择性分别达到100%和96%;
3)我们采用自制的Ni催化剂顺利实现了高藜芦腈的低压加氢还原,得到高藜芦胺。反应的转化率达到100%,选择性为86%。同时用该催化基实施了双腈和苯乙胺缩合物的N-甲基化反应,反应收率达92%。该催化剂还可以多次重复利用,节省了成本。
维生素E是维生素大家庭中重要的一员,广泛用于医药、饲料和保健品中。由生育酚酰化制备VE的原理简单,但在实际的生产中,由于生育酚中含有少量的杂质,在酰化后得到的VE往往颜色很深,这将直接影响其质量和销售。常用的方法是在酰化过程中加入大量的锌粉来控制颜色,但是锌粉的质量稳定性差和高度活泼性给生产和安全带来挑战。我们在仔细分析生育酚酰化过程中产生颜色的原因后果断决定减少金属粉的方法,同时添加自己制备的催化剂,结果是能够很好地控制维生素E的颜色。这一方面节约了大量的生产成本,另一方面也减少了大量金属粉所造成的安全隐患。