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P53是最重要的抑癌基因,当细胞出现DNA损伤或癌基因活化时,p53的活性会相应增强,通过刺激下游多个基因的转录,诱导细胞凋亡或细胞周期阻滞。MDM2是p53最主要的抑制因子,通过诱导p53泛素化及降低p53转录活性抑制p53的生物功能。同时,p53又是MDM2的转录因子,可诱导MDM2基因的转录从而增加MDM2蛋白的表达,两者形成负反馈环路。MDMX是除MDM2外另一个p53的重要抑制因子,可以与MDM2形成异构二聚体,协调p53的负调控。在多种肿瘤细胞内MDMX都存在过表达现象。因此在这些细胞内虽然存在野生型p53,但其功能明显弱于正常细胞。MDMX的降解同样受MDM2的调控,MDM2是MDMX的E3连接酶,介导后者的泛素化。因此,在正常条件下MDMX的水平随MDM2的升高而降低。在正常细胞内MDMX的水平对MDM2的水平的改变十分敏感,当细胞内MDM2水平升高时,MDMX的蛋白水平将出现明显下调。但我们发现,在肿瘤细胞内MDMX的蛋白水平不受MDM2表达的影响。通过对比分析肿瘤细胞与正常细胞内MDMX的表达及其信号通路的异同,我们发现：有野生型p53表达的肿瘤细胞内都有ARF表达缺失,而ARF表达的缺失降低了MDMX对MDM2的敏感度。如果在肿瘤细胞内重新恢复ARF的表达,则MDMX的降解与MDM2的表达呈剂量正相关。ARF与MDM2结合后,刺激MDM2与MDMX间形成一个新的结合位点,该位点位于MDM2与MDMX蛋白的中央区。该位点的出现增加了MDMX与MDM2之间的相互结合能力,从而促进了MDM2介导的MDMX泛素化。这些结果揭示了ARF缺失可导致p53调控通路异常,这不仅影响p53的稳定性,同时还通过MDMX聚积导致p53功能的减低。