背景:人工全膝关节置换术(total knee arthroplasty,TKA)是目前治疗晚期膝关节骨性关节炎(osteoarthritis,OA)最有效的方法,但在其围手术期往往伴有大量出血,特别是在使用利伐沙班等新型抗凝药物的情况下,出血的风险进一步增加。氨甲环酸(tranexamic acid,TXA)是一种通过抗纤溶作用来减少手术出血的赖氨酸衍生物。在合并使用传统抗血栓药物的情况下,大多数学者通过评估临床症状认为TXA不会增加TKA术后静脉血栓事件,但仍有脑栓塞、急性肾功能衰竭等严重并发症见诸报道。由于TXA的抗纤溶作用可能增加静脉血栓形成(venous thromboembolism,VTE)的潜在风险,故选择TXA的给药途径、给药时机、给药剂量时尤其需要保持足够的谨慎。此外,同期双侧TKA的出血和血栓形成的风险均明显高于单侧TKA,但TXA在同期双侧TKA中应用仍鲜见报道。因此,在使用新型抗凝药物的情况下,迫切需要建立一种抗纤溶方案以获得止血效果最大化的同时规避VTE的风险。目的:对静脉、局部和混合给药方式下TXA减少单侧TKA围手术期出血的有效性和安全性进行比较;对固定剂量TXA减少同期双侧TKA围手术期出血的有效性和安全性进行评价;研究术前静脉合并术中局部的混合方式给予TXA对同期双侧TKA出血量和输血率的影响,并和单纯静脉给药方式进行比较。方法:1、经医院医学伦理委员会审查通过,并于美国国立卫生研究院临床试验注册中心进行注册,对2014年4月至2015年12月连续就诊的150例单侧TKA受试者进行前瞻性、随机、双盲、平行对照的临床试验。所有受试者并随机分组至静脉给药组、局部给药组和混合给药组。静脉给药组:止血带充气前15分钟给予TXA 1g;局部给药组:缝合关节腔后关节内局部注射TXA 1g;混合给药组:术前静脉给药的同时术中关节内局部给药。所有受试者术后接受利伐沙班抗凝治疗,并常规行下肢静脉超声检查。随访至术后6周。主要研究结局为全部出血量,次要研究结局为输血率、输血量、引流量、术中出血量、隐性出血量、髌上周径增加值、静脉血栓形成情况。2、经医院医学伦理委员会审查通过,并于中国临床医学试验注册中心和美国国立卫生研究院临床试验注册中心进行注册。我们对2013年1月至2014年6月连续就诊120例同期双侧TKA进行前瞻、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。所有受试者随机分配至TXA治疗组和安慰剂对照组。TXA治疗组:术前15分钟经静脉给予TXA 1g;安慰剂对照组:于同一时间经静脉给予等容的0.9%氯化钠溶液。所有受试者均使用利伐沙班抗凝治疗,并常规行下肢静脉超声检查。术后随访至6周。主要研究结局为全部出血量,次要研究结局为输血率、输血量、引流量、术中出血量、隐性出血量、髌上周径增加值、膝关节学会评分(knee society score,KSS)、VTE的情况。3、经医院医学伦理委员会批准,对2015年7月至2016年1月连续就诊且病例资料完整的同期双侧TKA病例进行回顾性分析,共纳入80人,其中静脉给药组40人,混合给药组40人。静脉给药组:TXA 1g溶于0.9%氯化钠注射液100m L后,于止血带充气前15分钟经静脉给药;混合给药组:除了以同样方式于术前静脉给药以外,于每侧膝关节缝合关节腔时将TXA 1g溶于0.9%氯化钠注射液10m L后注入关节腔。术后均口服利伐沙班抗凝治疗。出院前行双下肢静脉多普勒超声检查。主要研究结局为全部出血量,次要研究结局为输血率、输血量、引流量、术中出血量、隐性出血量、髌上周径增加值、静脉血栓形成情况。结果:1、通过静脉、局部和混合给药方式给予TXA对减少单侧TKA出血的影响进行比较,结果提示,静脉给药组的全部出血量为1055.7±337.2 m L,局部给药组的全部出血量为1064.8±327.1 m L,混合给药组的全部出血量为780.4±273.2 m L,组间比较有显著性差异(P<0.001)。对各治疗组进行两两比较,可见混合给药组的出血量明显低于静脉给药组和局部给药组(P<0.001),而静脉给药组和局部给药组的全部出血量无明显差异(P=0.079)。所有受试者中,仅有3人需要输血,均发生于术后第3日。其中静脉给药组1人,局部给药组2人,混合给药组未出现输血病例。组间比较无显著性差异(P=0.773)。术后第5日各组受试者术侧髌上周径增加值均无明显差异(P=0.718)。全部受试者中仅局部治疗组出现腘静脉血栓1人。三组受试者均出现了小腿肌静脉血栓,其中静脉给药组5人(10%)、局部给药组2人(4%)和混合给药组4人(8%),组间差异均无统计学意义(P=0.718)。随访期间未出现症状性肺栓塞,亦未见心肌梗死、脑血管意外、死亡等不良事件发生。2、通过固定剂量TXA和安慰剂对同期双侧TKA围手术期出血的影响进行分析,结果提示,治疗组的全部出血量为1739.48±609.12 m L,而对照组的全部出血量为2392.89±538.77 m L,治疗组明显低于对照组(P<0.001)。其中,治疗组手术当日的实际出血量明显低于对照组(P<0.001),而此后数日组间的实际出血量则无明显差异。治疗组的术中出血量、伤口引流量均少于对照组,但两组受试者的隐形出血量比较无显著性差异(P=0.053)。治疗组和对照组的输血量分别为1.90±1.81 u和4.05±1.72 u,组间比较差异显著(P<0.001)。同时,输血率亦由对照组的96.7%降至治疗组的60.0%(P<0.001)。通过对术后第5日和术后6周时双侧髌上周径增加值、术后6周时KSS膝关节评分和功能评分进行比较,治疗组和对照组之间均无显著性差异。所有受试者未出现深静脉血栓和肺栓塞,治疗组和对照组的小腿肌静脉血栓分别为10例(16.7%)和9例(15%),组间比较差异无统计学意义(P=0.803)。术后6周再次复查,未见新生静脉血栓形成。出现的所有不良事件中,治疗组出现皮下瘀斑9例(15.0%),恶心7例(11.7%);对照组出现皮下瘀斑10例(16.7%),恶心5例(8.3%)。组间比较亦无明显差异。随访期间未出现深部感染、死亡等不良事件。3、通过对混合或静脉方式给予TXA的同期双侧TKA病例进行了回顾和比较,结果提示,混合给药组的全部出血量为1410.9±480.3 m L,静脉给药组的全部出血量为1760.2±648.1 m L,混合给药组全部出血量明显低于静脉给药组(P=0.008)。混合给药组的伤口引流量和隐形出血量亦明显低于静脉给药组(P=0.004;P=0.025),但两组的术中出血量无明显差异(P=0.202)。混合给药组的输血量和输血率均低于静脉给药组,但组间差异均无统计学意义(P=0.370;P=0.632)。术后第5日和术后6周时,两组的髌上周径增加值均无明显差异(P=0.177;P=0.072)。混合给药组和静脉给药组的小腿肌静脉发生率分别为12.5%和17.5%,组间比较无显著性差异。两组的不良反应发生率亦无明显差异。住院及随访期间均未出现症状性深静脉血栓、肺栓塞、深部感染和死亡病例。结论:1、混合方式给予TXA可以最有效的减少单侧TKA的出血,同时不会明显增加术后血栓形成的风险。混合方式给予TXA时的出血量明显少于静脉给药和局部给药,但静脉给药和局部给药对于减少单侧TKA术后出血量和输血率的影响并无明显差异。2、固定剂量的TXA可以有效的减少同期双侧TKA的全部出血量和输血率,且不会增加术后有症状和无症状VTE以及其他不良事件的风险。但固定剂量TXA并不能明显减少同期双侧TKA的术后隐性出血。3、混合方式给予TXA可以更加有效的减少同期双侧TKA的出血量。混合给药方式同样可以减少输血的可能,但和静脉给药相比并无显著性差异。虽然混合给药方式未能使明显减轻膝关节肿胀,但也不会增加术后VTE等并发症,因此是同期双侧TKA这种VTE高危病例的理想选择。综上可见,在使用新型抗凝药物的情况下,不论是对于单侧还是同期双侧TKA,混合方式给予TXA可以结合给药途径、给药时机以及多次给药的优势,从而最有效的减少围手术期出血;同时可以在增加药物剂量的情况下规避了VTE增加的风险。通过上述抗纤溶方案的实施,也使得我们所在医院TKA的输血率大幅降低,节约了宝贵的血液资源,表现出良好的经济和社会效益。良好抗纤溶治疗方案的建立也为将来完善现有的综合血液管理方案奠定了坚实的基础。