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研究目的:1.观察8周不同方式的中等强度运动对2型糖尿病小鼠认知功能的影响,并探讨其相关的分子生物学机制,为糖尿病的运动处方制定提供参考和理论依据。2.验证8周不同方式的中等强度运动对2型糖尿病小鼠认知功能的影响与外泌体miR-146a/PrPC/Aβ通路减少神经炎症有关。研究方法:2型糖尿病db/db小鼠36只随机分为3组,每组12只。分别为:安静对照组（DA组）,中等强度有氧运动组（DR组）,中等强度抗阻运动组（DP组）。另取12只同周龄的非糖尿病野生型m/m小鼠作为正常安静对照组（MA组）。DA组和MA组正常活动不进行干预。DR组和DP组小鼠进行为期8周的中等强度运动,并在正式干预之前先进行一周适应性运动。DR组每周干预5次,每次45min,强度为10m/min。DP组每周干预3次,每次爬梯3组,每组间隔2min,第1周不负重,第2周尾部负重量为20%体重,第3-4周尾部负重量为30%体重,第5-6周尾部负重量为40%体重,第7-8周尾部负重量为50%体重。每周固定时间测试1次体重、空腹血糖（Fastingbloodglucosedetection,FBG）,8周运动结束后进行旷场和Morris水迷宫测试,测试完成后禁食12小时取材。甲醛灌注取脑组织,HE染色观察海马组织细胞大体观,冰冻切片荧光染色检测突触素、细胞朊蛋白（Cellular Prion Protein,PrPC）、β淀粉样蛋白（Amyloid-β,Aβ）、离子钙结合衔接分子1（IBA1）;每组3只小鼠取新鲜海马组织,纳米颗粒跟踪分析技术（Nanoparticle Tracking Analysis,NTA）鉴定外泌体（Exosomes,EXs）;磁珠分选出小胶质细胞源性外泌体;实时荧光定量PCR检测海马组织中和小胶质细胞源性外泌体中miR-146a的表达。取小鼠新鲜海马组织,蛋白印迹法检测PrPC、Aβ蛋白表达。研究结果:1.一般情况（1）体重:组内比较,各组小鼠体重8w时比0w均显著升高（P<0.01或P<0.05）。组间比较,DA小鼠体重在0w、8w时显著高于MA组（P<0.01）;中等强度运动后DR组和DP组小鼠体重均显著低于DA组（P<0.01或P<0.05）且DR组对体重控制效果最佳。（2）空腹血糖（FBG）:组内比较,MA正常对照组小鼠空腹血糖无显著差异（P>0.05）;db/db小鼠DA组、DR组、DP组8w后空腹血糖均显著升高（P<0.05或P<0.01）。组间比较,DA组小鼠空腹血糖在0w、8w时显著高于MA组（P<0.01）;8w中等强度运动后DR组和DP组空腹血糖显著低于DA组（P<0.01）;8w中等强度运动后DR组与DP组小鼠空腹血糖无显著性差异（P>0.05）。2.认知功能（1）短时记忆力:新物体探索时间百分比:组间比较,DA组新物体探索时间百分比显著低于MA组（P<0.01）;8w中等强度运动后DR组和DP小鼠新物体探索时间百分比显著高于DA组（P<0.01）;DR组与DP小鼠新物体探索时间百分比无显著差异（P>0.05）。（2）空间认知能力:a.逃避潜伏期（Escapelatency）:组间比较,DA组小鼠逃避潜伏期（Escapelatency）显著高于于MA组（P<0.01）;8w中等强度运动后DR组和DP逃避潜伏期均低于DA组,其中DR组与DA组相比较具有显著性差异（P<0.05）;DR组与DP组小鼠逃避潜伏期无显著差异（P>0.05）。b.游泳速度、目标象限时间百分比和穿越平台次数:组间比较,DA组游泳速度、目标象限时间百分比、穿越平台次数均显著低于MA组（P<0.01）;8w中等强度运动后DR组和DP组游泳速度、目标象限时间百分比、穿越平台次数均高于DA组,其中DR组与DA组相比较和DP组与DA组相比较,三项指标均具有显著性差异（P<0.05或P<0.01）;DR组与DP组相比较,三项指标均无显著性差异（P>0.05）。3.病理形态学（1）HE染色:MA组细胞分布均匀,细胞核大小匀称,细胞层数较多。细胞排列整齐而紧密;DA组海马CA1区锥体细胞排列松散、紊乱,细胞层次变少,细胞外空隙明显,细胞核大小不均,个别细胞核固缩;经8周运动后DR组与DP组CA1区锥体细胞排列松散、紊乱现象相对DA组有所减少;组间比较:DA组海马CA1区锥体细胞数低于MA组（P<0.01）;8周有运动干预后,DR组与DP组海马CA1区锥体细胞数显著高于DA组（P<0.01）;DR组与DP组比较无显著性差异（P>0.05）。（2）突触素免疫荧光:组间比较,DA组海马CA1区突触素表达显著低于MA组（P<0.01）;DR组与DP组海马突触素表达显著高于DA组（P<0.01）;但DR组与DP组比较无显著性差异（P>0.05）。4.海马组织神经炎症小胶质细胞活化量:组间比较,DA组海马CA1区小胶质细胞活化量显著高于MA组（P<0.01）;DR组与DP组海马CA1区小胶质细胞活化量显著低于DA组（P<0.05或P<0.01）;与DR组比较,DP组海马CA1区小胶质细胞活化量显著高于DR组（P<0.05）。5.神经炎症通路相关指标（1）海马组织中miR-146a和小胶质细胞来源外泌体中miR-146a:组间比较,DA组海马组织中miR-146a和小胶质细胞来源外泌体中miR-146a表达显著低于MA组（P<0.01）;DR组和DP组海马组织中miR-146a和小胶质细胞来源外泌体中miR-146a表达显著高于DA组（P<0.01）;DR组海马组织中miR-146a和小胶质细胞来源外泌体中miR-146a表达显著高于DP组（P<0.05）;海马组织中miR-146a和小胶质细胞来源外泌体中miR-146a的表达呈正相关。（2）PrPC和Aβ蛋白:组间比较,DA组PrPC和Aβ蛋白表达灰度值显著高于MA组（P<0.01）;DR组和DP组PrPC和Aβ蛋白表达灰度值显著低于DA组（P<0.01）;DR组PrPC蛋白表达灰度值显著低于DP组（P<0.05）;DR组与DP组Aβ蛋白表达灰度值无显著差异（P>0.05）。研究结论:1.8周中等强度运动可以改善2型糖尿病小鼠的认知功能;2.运动干预改善糖尿病认知障碍的机制可能与小胶质来源外泌体miR-146a/PrPC/Aβ通路抑制神经炎症有关。