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头颈部癌症是全球第六大癌症相关死亡原因。其中喉癌男性高发,约60%的患者在诊断时已处晚期;甲状腺癌女性高发,其临床诊断方法为超声引导下细针穿刺活检(FNAB),这种方法虽然简单,但仍有15%～30%的病例出现误诊。由于缺乏用于筛查的敏感的生物标志物,在临床诊断和治疗这两类癌症时面临着很大挑战和限制。代谢重编程是人类许多恶性肿瘤的一个重要特征,因此基于代谢层面筛选特异性的生物标志物,构建风险预测模型,对甲状腺癌和喉癌的临床诊断及治疗预后具有重要的支撑作用。本论文的主要内容如下:一、甲状腺癌代谢标志物的筛选及其风险预测1、针对甲状腺癌患者血清和尿液样本,利用非靶向代谢组学方法筛选出36种差异代谢物,推测甲状腺癌发生干预酮体的合成与降解和脂肪酸代谢等通路。2、使用大样本量,建立基于LC-MS/MS的甲状腺癌差异代谢物检测方法,对差异代谢物进行靶向验证,筛选出血清中潜在代谢标志物3-羟基丁酸(BHB)、二十二碳六烯酸(DHA)、1-甲基腺苷(1-MedA)、孕二醇-3-葡糖醛酸(PdG)和尿液中潜在代谢标志物烟酸单核苷酸(NAM)、黄嘌呤核苷(Xan)。3、使用甲状腺癌潜在代谢标志物建立基于逻辑回归的风险预测模型和PCA-Class 模型,拟合优度检验 Hosmer-Lemershow χ2(8)=8.508,P=0.386(P>0.05表明模型不存在过拟合)。ROC分析得出甲状腺癌Logistics回归模型的AUC 为 0.952(95%CI 0.921-0.983)。留一法循环抽取 1 个 PTC 对 10 个可疑结节,概率准确度为84.7%。二、喉癌代谢标志物的筛选及其风险预测1、针对喉癌患者血清和尿液样本,利用非靶向代谢组学方法筛选出123种差异代谢物,推测喉癌发生干预氮代谢和能量代谢等通路。2、使用大样本量,建立基于LC-MS/MS的喉癌差异代谢物检测方法,对差异代谢物进行靶向验证,筛选出血清中潜在代谢标志物:犬尿氨酸、酪胺、松柏醇、腺嘌呤、甘露醇、次黄嘌呤、2-羟基马尿酸、黄嘌呤核苷、2-氨基辛酸和3-羟基丁酸。3、利用喉癌潜在生物标志物建立了基于逻辑回归的风险预测模型。拟合优度检验χ2(8)4.535,P=0.806(P>0.05表明模型不存在过拟合)。Brier score为0.0857说明模型的整体性能较好;ROC曲线得出喉癌Logistics回归模型的AUC 为 0.952(95%CI 0.904-0.981),灵敏度为 96.2%和特异性为 73.3%;采用留一法抽取1例喉癌至10例喉良性肿瘤进行交叉验证,得出概率准确度为86.1%。三、结论1、生物标志物的发现与思考。本研究基于非靶向代谢组学方法筛选、靶向代谢组学方法验证,得到甲状腺癌6种潜在代谢标志物及喉癌10种潜在代谢标志物。各代谢标志物的特异性有待进一步临床验证。2、风险预测模型及思考。本研究基于逻辑回归建立了甲状腺癌和喉癌的风险预测模型,概率准确度分别为84.7%和86.1%。