目的：　　宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，严重威胁女性健康，其发病呈年轻化趋势，且发病率呈逐年升高，对患者的身心健康产生严重威胁。宫颈癌的主要病因是高危型人乳头瘤病毒(HPV)的持续感染，HPV编码的病毒癌蛋白可影响细胞周期进展、凋亡和分化，使抑癌基因和促凋亡蛋白失活或降解，进而使细胞发生癌变。传统的手术及放、化疗在局部晚期宫颈癌及复发性宫颈癌患者中未能取得满意的疗效。靶向治疗在细胞分子水平上，对已明确的致癌位点设计相应的治疗药物，药物在体内特异性结合致癌位点，使肿瘤细胞特异性死亡，而对正常组织细胞无杀伤作用。最新的靶向治疗和免疫治疗研究方面取得了较为满意的进展，为患者带来新的选择和希望。因此，函待开发更多有效的靶向药物，必将为宫颈癌患者的治疗提供更多的益处。　　肿瘤坏死因子相关凋亡诱导因子(The tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)是一种能特异性识别肿瘤细胞死亡受体的因子，其可通过结合死亡受体结构域，启动下游凋亡程序，高效性、高选择性的诱导多种肿瘤细胞凋亡，对正常组织和细胞无明显毒性副作用，是较为有效的分子靶向治疗位点。TRAIL因其对肿瘤细胞的特异杀伤作用而有广泛的应用前景，但许多临床研究表明癌细胞产生TRAIL耐药性，最终逃避TRAIL诱导的凋亡。明确TRAIL激活凋亡的机制对于开发TRAIL在临床应用中最大限度发挥其潜在有效性的策略至关重要。σ受体(σR)是一种独特的非阿片受体蛋白，可分为σ1R和σ2R两种亚型，σR具有不同的组织分布、细胞功能和药理特征。σ1R是一种主要位于线粒体内质网的结构特殊的跨膜蛋白，可以和其他蛋白（如N-甲基-D-天冬氨酸和阿片受体）相互作用，调节细胞内蛋白的合成和活性，其配体拮抗剂可用于治疗精神疾病、疼痛、诱导多种肿瘤细胞凋亡。高水平的σ1R使前列腺癌细胞对TRAIL治疗具有更强的耐受性，σ1R在TRAIL诱导的Caspase激活中起着关键的作用;σ1R使人乳腺癌对TRAIL敏感，为TRAIL诱导肿瘤特异性杀伤的关键介质。课题组前期研究发现宫颈癌组织尤其是宫颈腺癌和宫颈癌细胞系Siha和Hela细胞中存在σ1R高表达，自主合成的σ1R配体化合物可显著抑制宫颈癌细胞的生长。本研究将探讨σ1R配体化合物、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导因子（TRAIL）诱导剂、σ1R降调对宫颈癌Siha、Hela细胞增殖、迁移、克隆、凋亡等生物学行为的影响。为宫颈癌的靶向治疗提供更多的思路和理论依据。　　方法：　　σ1R拮抗剂BD1063、σ1R激动剂Avex-73、TRAIL诱导剂TIC10。MTT比色法检测配体化合物对细胞增殖的影响、细胞划痕实验检测化合物对细胞迁移的影响、平板克隆形成实验检测化合物对细胞克隆形成能力的影响、流式细胞术检测化合物对细胞凋亡作用、Western Blot技术检测化合物作用后σ1R蛋白及凋亡蛋白的表达。构建σ1R载体质粒shRNA及上调质粒转染Siha、Hela细胞后观察其对细胞增殖和σ1R蛋白及凋亡蛋白的表达。　　统计学分析　　所有数据均采用SPSS22.0软件进行统计分析。计量资料数据用(x)±s表示，两组间比较采用t检验，多组间两两比较采用最小显著差数t检验(LSD-t检验），多组间比较采用单因素方差分析。计数资料以率表示，采用x2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。　　结果：　　1.MTT显示:σ1R拮抗剂BD1063及TRAIL诱导剂TIC10以浓度和时间依赖性抑制Siha、Hela细胞增殖（P＜0.01）。Siha、Hela细胞作用48h，BD1063的IC50值分别为47.45μmol/L和38.37μmol/L，TIC10的IC50值分别为30.86μmol/L和31.32μmol/L;　　2.BD1063对TRAIL增敏作用:6μmol/L的BD1063联合不同浓度TIC10，对细胞抑制效果显著高于单用TIC10(P＜0.01);　　3.化合物对细胞迁移能力的影响:48μmol/L BD1063和40μmol/L的TIC10作用24h后，Siha、Hela细胞迁移率均明显小于对照组(P＜0.01);　　4.化合物对细胞克隆形成能力的影响:48μmol/L BD1063和40μmol/L的TIC10作用2周后克隆形成率均明显小于对照组（P＜0.01）;　　5.化合物对细胞凋亡的影响:48μmol/L BD1063和40μmol/L的TIC10作用48h后，细胞凋亡率高于对照组（P＜0.01）;　　6.Western blot显示:BD1063联合TIC10作用后，σ1R表达水平降低，cleaved caspase-3、cleaved caspase-8蛋白表达显著增高(P＜0.05);　　7.降调σ1R:σ1R的shRNA质粒转染后均可显著抑制细胞增殖(P＜0.01)，其中932质粒抑制效果最好;降调σ1R后联合TIC10作用48h，对Siha、Hela细胞的抑制率明显高于TIC10（P＜0.01）;　　8.BD1063对HaCat细胞无明显增殖抑制作用;Avex-73和σ1R上调质粒对Siha、Hela、HaCat细胞无明显增殖抑制作用(P＞0.05)。　　结论：　　1.σ1R拮抗剂BD1063和TRAIL诱导剂TIC10均呈浓度梯度和时间依赖性抑制Siha、Hela细胞增殖。　　2.BD1063和TIC10可抑制Siha、Hela细胞迁移;降低Siha、Hela细胞克隆形成率;增加Siha、Hela细胞凋亡。　　3.低浓度BD1063可增加Siha、Hela细胞对TIC10的敏感性。　　4.σ1R的shRNA质粒转染可降低σ1R表达并增加Siha、Hela细胞对TIC10的敏感性。