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背景:原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种病因不明的慢性进行性肝内胆汁淤积性疾病,组织学上以小叶间胆管破坏为特征,大多数患者结合血清碱性磷酸酶(AKP)升高和血清抗线粒体抗体(AMA)阳性可临床诊断。然而,对于血清AMA阳性、AKP水平正常者是否存在胆管损伤、是否会进展为PBC、是否需要早期UDCA治疗等问题尚未阐明。既往研究发现,PBC肝组织学损伤类型包括赫令管(CoH)消失、胆管反应(DR)、胆管细胞衰老等。本研究主要描述血清AMA阳性、AKP水平正常者的肝组织学改变。第一部分血清AMA阳性、AKP水平正常者临床病理特点目的:观察血清AMA阳性、AKP水平正常者的临床及组织学特征,探讨肝穿刺活检术在该类患者中的价值。方法:我们对从2012年1月到2018年1月至上海交通大学医学院附属仁济医院消化科就诊的162例血清AMA阳性、AKP水平正常者(其中60例患者曾行肝穿刺活检术)进行回顾性分析;同时纳入在基线时进行肝穿刺活检术的43例典型PBC患者进行对照分析。结果:162例血清AMA阳性、AKP水平正常者的平均年龄为46岁,其中87.0%为女性。在162例患者中,86例(53.1%)血清免疫球蛋白M(IgM)水平正常,50例(30.9%)肝生化完全正常,即胆红素(TBiL),AKP,γ-谷氨酰转肽酶(GGT),氨基转移酶。在60例行肝穿刺活检术的患者中,49例(81.7%)可见不同程度胆管炎,37例(38.3%)可见不同程度肝炎,分期(1,2,3,4期)分别为7/48/5/0(11.7%/80.0%/8.3%/0%)。在60例行肝穿刺活检术的患者中,49例结合肝组织学诊断为PBC,被定义为“亚临床”PBC,其余11例未诊断为PBC,被定义为“未发病组”。多因素分析显示,AMA≥1:320和AKP>0.475×正常值上限(ULN)与“亚临床”PBC相关。“亚临床”PBC组和未发病组的平均随访时间分别为27个月(3-77)和20个月(4-53),大部分“亚临床”PBC患者(48/49)和部分正常组(7/11)接受熊去氧胆酸(UDCA)或者UDCA联合泼尼松治疗,60例患者均未出现血清AKP水平持续升高。与典型PBC患者相比,“亚临床”PBC患者慢性胆管炎(CA)分级(P=0.332)没有统计学差异,但肝炎(HA)分级(P<0.001=和分期(P<0.001=较轻。结论:血清AMA阳性、AKP水平正常者中,约80%(49/60)可依据肝组织学诊断为“亚临床”PBC,其胆管炎的严重程度与典型PBC患者相似。因此,该类患者尤其AMA≥1:320和AKP>0.475 ULN者,建议及时进行肝穿刺活检术以明确诊断。第二部分“亚临床”PBC肝内胆管损伤的形态学研究目的:比较“亚临床”PBC与未发病组、典型PBC的肝组织学的异同。方法:本研究选取上述于我院行肝穿刺活检术患者的肝组织学标本,进行角蛋白19(CK19)、角蛋白7(CK7)、p16INK4a免疫组化染色,比较各组在CoH消失、胆管反应和胆管细胞衰老的差异。结果:“亚临床”PBC组CoH(0.52C/P),与未发病组0.61C/P无统计学差异(P=0.775),与典型PBC组0.93C/P亦无统计学差异(P=0.297)。“亚临床”PBC组CK7+胆管反应程度(2.9%/0%/5.9%/41.2%/50.0%),较未发病组(77.8%/22.2%/0%/0%/0%,p<0.001)显著严重,轻于典型PBC组(0%/0%/7.1%/14.3%/78.6%,p=0.032)。“亚临床”PBC p16INK4a的表达,轻于典型PBC组(1+,14.7%;2+,85.3%vs.1+,76%;2+,24%,p<0.001),和未发病组无显著统计学差异(1+,76%;2+,24%vs.1+,100%;2+,0%,p=0.309)。然而,“亚临床”PBC p16INK4a阴性门管区/总门管区较未发病组明显减少(范围:0.00-0.67,平均值0.21 vs范围0.50-0.80,平均值0.69,p<0.001),但多于典型PBC组(范围:0.00-0.67,平均值0.21 vs范围0.00-0.50,平均值0.07,p=0.004)。结论:“亚临床”PBC患者存在明显胆管反应及胆管细胞衰老的表现,但轻于典型PBC组,提示“亚临床”PBC患者确实存在一定程度的胆管损伤。