【摘 要】
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高胰岛素血症,是指血液中胰岛素含量高于正常水平的疾病,是Ⅱ型糖尿病、肥胖、冠心病、高血压、高血脂的发病基础,目前人们仍没有找到有效的治疗办法。在前期实验中从猪小肠中提取了一个命名为COX52-69的多肽,实验发现该多肽可以抑制糖诱导的胰岛素分泌,该多肽有望为此类疾病的治疗带来新的希望。基于前期的研究,本文对多肽COX52-69抑制糖诱导的胰岛素分泌的机制进行探究。本课题采用“基于表面等离子共振（S
【基金项目】
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国家自科基金委,项目名称:一种新短肽COX52-69抑制糖诱导的胰岛素分泌机制的研究;基金号:31870771
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高胰岛素血症,是指血液中胰岛素含量高于正常水平的疾病,是Ⅱ型糖尿病、肥胖、冠心病、高血压、高血脂的发病基础,目前人们仍没有找到有效的治疗办法。在前期实验中从猪小肠中提取了一个命名为COX52-69的多肽,实验发现该多肽可以抑制糖诱导的胰岛素分泌,该多肽有望为此类疾病的治疗带来新的希望。基于前期的研究,本文对多肽COX52-69抑制糖诱导的胰岛素分泌的机制进行探究。本课题采用“基于表面等离子共振（Surface Plasmon Resonance,SPR）和微流控生物芯片的药物靶标捕获技术”捕获鉴定了90多个β细胞内与多肽COX52-69相互作用的蛋白。对捕获的结果利用生物学信息学分析后,利用荧光定量PCR（Real-time Quantitative polymerase chain reaction）分析多肽COX52-69孵育后部分靶蛋白基因RNA（Ribonucleic Acid）水平的差异表达,从而对其做进一步的验证。在进行靶点筛选后借助CRISPR/Cas9（Clustered regularly interspaced short palindromic repeats）系统成功构建了基因敲除载体,随后利用电生理膜片钳技术、荧光定量PCR技术以及胰岛素释放实验确定COX52-69抑制胰岛素分泌的具体的信号途径和靶点。本研究表明多肽COX52-69是少有的通过激活大电导钙激活钾通道（large-conductance calcium-activated K+channels,BK）来调节的,其开放是抑制糖诱导的胰岛素分泌的关键因素,多肽发挥其功能的信号是从PLCB1（Phospholipase C beta 1）传递到CAMK2B（Calcium/calmodulin dependent protein kinase II beta）最后传递到下游BK通道从而激活了BK通道,抑制了动作电位从而使胰岛素分泌减少。本课题针对COX52-69抑制糖诱导的胰岛素分泌机制的研究,有助于为多肽COX52-69成药奠定药理学基础。
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