研究背景:肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种炎性细胞因子,它的信号传递和激活作用促进了心衰的发生和发展。抗TNF-α的临床研究并没有取得效果,甚至恶化心衰进程,这可能是由于抗TNF-α治疗的同时抑制了具有心肌保护作用的TNF-α受体2(TNFR2)。但是TNFR2激活后产生心肌保护的具体机制有待进一步阐明。研究方法及结果:原代乳鼠(C57BL/6)心肌细胞分离后进行体外培养。乳鼠心肌细胞下调TNFR1受体(TNFR1 shRNA转染)后在含有TNF-α(0.5 ng/ml)的培养基中孵育,进而研究TNFR2激活后对心肌细胞的保护作用。该研究证实TNFR2激活后可以促进线粒体的融合(线粒体体积增加,圆度和数量减少),伴随着线粒体功能的改善(线粒体膜电位,ATP产生及氧气消耗率增加)。重要的是,TNFR2激活促进线粒体融合和功能的增加是通过上调OPA1表达水平来实现的。进一步的研究证实了 Stat3和RelA都能够结合在OPA1的启动子区域从而协同的介导OPA1的表达。此外,Stat3/RelA相互作用所形成的转录复合物是OPA1表达的关键环节。Stat3/RelA相互作用依赖于Stat3上的赖氨酸370位点和赖氨酸383位点的乙酰化修饰,而这两个位点的乙酰化修饰是通过p300(乙酰化酶)来介导的。由此,在TNFR2激活的心肌细胞中,p300介导的乙酰化依赖性的Stat3/RelA的相互作用是上调OPA1表达的先决条件。TNFR2活化的保护作用在主动脉缩窄的转基因小鼠模型中也得到了证实。结论:心肌细胞中TNFR2激活后可以增加p300依赖性的Stat3乙酰化,从而促进了 Stat3和RelA的相互作用并上调OPA1的表达,进而有效维持线粒体形态和功能并改善心衰的病理进程。