目的：双酚A(Bisphenol A,BPA)是一种广泛存在于人类生活环境中的内分泌干扰物（Endocrine Disrupting Chemicals,EDCs）。流行病学证据表明，BPA暴露与2型糖尿病及肥胖的发生具有显著的关联性。动物实验证实，胚胎期BPA暴露可导致大鼠成年后出现肥胖、糖耐量受损及胰岛素抵抗，但胚胎期BPA暴露的效应到成年后显现的原因尚不清楚，其相关的作用靶点也尚未阐明，为探索这一问题，本研究以Wistar大鼠胚胎期胰腺为研究对象，观察胚胎期BPA暴露对于胰腺内分泌细胞分化的影响，并探讨其可能的作用机制。　　方法：本实验采用动物实验和离体培养实验两部分进行研究。动物实验：将孕鼠随机分配至对照组、低剂量染毒组和高剂量染毒组，从胚胎期第0.5天，即E0.5（Embryonic day0.5）开始分别给予玉米油、10μg/kg/day BPA和50μg/kg/day BPA灌胃染毒，直至胎鼠出生前一天，即E21.5。于胚胎发育中期（E15.5）和胚胎发育末期（E21.5），收集胚胎胰腺进行相关指标的检测。通过免疫组化染色，观察E21.5胰腺内分泌部α细胞和β细胞的分化结局以及多能祖细胞来源的Pdx1+细胞比例；通过实时定量PCR（Quantitative real-time Polymerase chain reaction，Q-PCR）检测E15.5和E21.5胰腺中Insulin、Glucagon、Pdx1和Ngn3基因的表达水平，其中Insulin和Glucagon的表达水平间接反映胰岛素和胰高血糖素的基线分泌水平，Pdx1和Ngn3的表达水平分别为多能祖细胞和内分泌祖细胞标志性关键转录因子的表达水平。离体培养实验：本实验旨在排除母体内分泌和代谢因素改变及机体反馈系统对胚胎胰腺生长发育的影响，了解BPA的直接作用。于胚胎胰腺内分泌细胞分化起始时点E13.5，取未经灌胃染毒的孕鼠胚胎，分离胰腺进行离体培养，分为对照组、低剂量染毒组（0.5μg/LBPA）、中剂量染毒组（2.5μg/L BPA）和高剂量染毒组（25μg/L BPA）。通过Q-PCR观察胰腺内分泌细胞分化过程中Insulin、Glucagon、Pdx1和Nng3的动态变化情况。　　结果：母鼠孕期10μg/kg/day BPA暴露与离体培养过程中的0.5和2.5μg/L BPA暴露，对胚胎胰腺内分泌细胞的分化产生了影响，而50μg/kg/day的母体暴露与25μg/L的离体暴露则没有效应。动物实验：在10μg/kg/day BPA暴露组中，胚胎发育末期胰腺内分泌细胞的分化结局发生了变化，其中α细胞比例比对照组显著增高，β细胞比例比对照组显著降低，相应的胰高血糖素和胰岛素基因表达水平与对照组相比却无统计学差异。胚胎发育中期，10μg/kg/day BPA暴露组的内分泌祖细胞标志物Ngn3的基因表达水平与对照组相比存在增高趋势。在胚胎发育中期和末期，与β细胞内分泌功能的维持密切相关的转录因子——Pdx1的基因表达水平不受BPA暴露影响。离体培养实验：在胰腺内分泌细胞分化过程中，离体培养第三天开始，0.5和2.5μg/L BPA暴露组与对照组相比，胰岛素基因表达水平显著降低，胰高血糖素基因表达水平显著增高，内分泌祖细胞标志物Ngn3的基因表达水平显著增高。多能祖细胞标志物Pdx1基因表达水平同样不受BPA暴露影响。　　结论：胚胎胰腺发育期间，从内分泌祖细胞向内分泌细胞分化的过程中，母体10μg/kg/day BPA暴露与离体0.5和2.5μg/L BPA暴露，可引起内分泌祖细胞关键转录因子Ngn3表达水平上调，从而促使内分泌祖细胞向α细胞分化增多，向β细胞分化减少，最终导致胚胎发育末期胰腺中α细胞比例增高，β细胞比例降低。为保证正常生理需求，机体通过反馈系统的调节作用，代偿性维持内分泌激素基线表达水平平衡。