【摘 要】
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目前,免疫疗法能够通过激活机体的自然免疫反应从而识别并杀伤肿瘤细胞,大大降低传统放疗、化疗等治疗手段的毒副作用,是肿瘤治疗的研究热点。然而,由于部分肿瘤组织免疫细胞的活性被抑制,以及缺乏免疫细胞浸润,导致肿瘤组织对免疫治疗的响应度低。本课题针对上述问题创新性构建DPPA-1/MITX/PC复合纳米药物,在利用药物诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡诱导肿瘤组织内免疫细胞的浸润的同时,利用PD-L1阻断剂阻
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目前,免疫疗法能够通过激活机体的自然免疫反应从而识别并杀伤肿瘤细胞,大大降低传统放疗、化疗等治疗手段的毒副作用,是肿瘤治疗的研究热点。然而,由于部分肿瘤组织免疫细胞的活性被抑制,以及缺乏免疫细胞浸润,导致肿瘤组织对免疫治疗的响应度低。本课题针对上述问题创新性构建DPPA-1/MITX/PC复合纳米药物,在利用药物诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡诱导肿瘤组织内免疫细胞的浸润的同时,利用PD-L1阻断剂阻断免疫检查点通路,维持免疫细胞识别并吞噬肿瘤细胞的能力,二者协同改善肿瘤免疫抑制微环境,达到提高肿瘤免疫治疗疗效的目的。具体如下:为解除肿瘤细胞对免疫细胞活性的抑制作用,选择PD-L1抑制肽DPPA-1（NYSKPTDRQYHF）作为检查点抑制剂阻断PD-1/PD-L1通路,恢复免疫细胞的识别吞噬功能。为进一步提高DPPA-1的肿瘤特异性,避免在到达肿瘤组织前被机体清除,本研究设计、合成了具有弱酸性响应的PEG-DMA-DPPA-1聚合物,自组装后,PEG端可包裹在纳米粒子表面,避免DPPA-1抑制肽直接暴露于血液中被破坏,延长体内循环时间,纳米粒子可利用肿瘤局部的高渗透长滞留效应（Enhanced Permeability and Retention Effect,EPR效应）增加其在肿瘤组织的蓄积。随后,为改善肿瘤局部免疫细胞浸润不足,选择化疗药物米托蒽醌（MITX）和天然提取物原花青素（PC）作为联合治疗药物。MITX可通过细胞自噬诱导肿瘤细胞免疫原性死亡,释放相关抗原,促进抗原提呈细胞的识别和吞噬,刺激其成熟,增加免疫细胞的浸润;PC可通过抑制PI3K-Akt-mTOR信号通路诱导细胞自噬,还可作为免疫激活剂,促进抗原提呈细胞成熟,协同增加免疫细胞的浸润。最后,利用MITX、PC和PEG-DMA-DPPA-1的结构特点,通过调整三者之间的比例,观察不同比例下构建粒子的粒径、形貌、包封率,最终成功构建了具有酸响应性的纳米递释系统（DPPA-1/MITX/PC NPs）,并对其酸响应性进行验证,发现DPPA-1/MITX/PC NPs可在pH 6.5环境下更快速地释放药物。对DPPA-1/MITX/PC NPs的体内转运行为进行研究,实验结果表明,静脉注射后,与游离MITX相比,DPPA-1/MITX/PC NPs的体内半衰期增加了 3.8倍;曲线下面积增加了3.6倍,延长了体内消除时间。体内组织分布研究表明,游离MITX和DPPA-1/MITX/PCNPs静脉注射后均迅速从血浆中分布到各组织中并缓慢代谢,药物主要通过肾脏代谢。与游离MITX相比,DPPA-1/MITX/PC NPs对Balb/c荷瘤小鼠的肿瘤组织具有一定的靶向性。以CT26结肠癌细胞为模型考察DPPA-1/MITX/PC NPs的体外抗肿瘤活性。细胞毒性实验结果表明,由于MITX被包裹在粒子内部,DPPA-1/MITX/PCNPs对CT26肿瘤细胞的直接毒性低于游离MITX。利用倒置荧光显微镜观察MITX和PC联合给药能否促进CT26细胞免疫原性死亡,结果表明,联合给药组（MITX+PC,其中MITX:PC=1:4,w/w）诱导肿瘤细胞免疫原性死亡的能力强于单独给药组,说明可通过MITX和PC的联合作用诱导肿瘤细胞免疫原性死亡,刺激机体的免疫反应。最后,我们构建了 CT26结肠癌异位瘤小鼠模型以评价DPPA-1/MITX/PC NPs的抗肿瘤疗效。结果表明,DPPA-1/MITX/PC NPs可以有效抑制CT26肿瘤的生长。利用流式细胞术对荷瘤小鼠肿瘤组织内细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的浸润和熟化DC细胞进行研究。结果表明,DPPA-1/MITX/PCNPs处理后,相比空白对照组组,CT26荷瘤小鼠肿瘤组织内的CTLs浸润程度提高了 1.87倍,熟化DC细胞数提高了 2.43倍,证明DPPA-1/MITX/PC NPs可通过促进肿瘤组织内CTLs浸润,增加熟化DC细胞数来改善肿瘤免疫抑制微环境,提高抗肿瘤免疫治疗的疗效。
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