由于糖尿病的患病人数急速增加，糖尿病及并发症已成为十分严峻的公共卫生问题。糖尿病导致的心血管并发症是糖尿病致死致残的最主要原因。作为血管屏障的内皮细胞对血管功能起着极其重要的调节作用，高血糖通过氧化应激造成的内皮细胞功能失常及血管衰老是糖尿病血管并发症的主要发病原因之一。因此，对高血糖情况下内皮细胞功能失常及血管衰老的研究，为糖尿病心血管并发症的防治提供了方向。　　 SIRT1是哺乳动物中依赖于NAD+的Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶，是低等动物中Sir2的同源物，在许多生命过程，如细胞周期、细胞凋亡、DNA损伤修复、长寿和基因沉默中都发挥了重要的作用。SIRT1能够去乙酰化FOXO并且促进它的活性，因此具有抗氧化应激的能力。虽然大量研究认为SIRT1介导了能量限制(CR)的长寿效应，但SIRT1在细胞衰老中的作用却存在争议，而SIRT1在组织衰老中的作用还没有报道。p66shc是介导氧化应激和凋亡的重要分子，p66shc-/-鼠不仅氧化应激水平降低，寿命明显延长，还能抵御高血糖引起的内皮细胞功能失常；p66shc-/-鼠的心肌祖细胞(CPC)能抵抗高糖引起的细胞衰老。因此我们推测：在内皮细胞过表达SIRT1可以保护内皮细胞，抵御高血糖引发的氧化应激导致的内皮细胞功能失常，防止血管衰老的发生，其机制可能与p66shc相关。　　 首先，我们检测了正常和患有糖尿病的C57鼠以及2个月和18个月的C57小鼠主动脉中SIRT1的表达水平，发现糖尿病及衰老时小鼠主动脉中SIRT1的表达水平显著降低；为了研究SIRT1在糖尿病血管损伤中的作用，选用实验室己建立的SIRT1内皮特异的转基因小鼠（阳性鼠和阴性鼠），通过腹腔注射链脲佐菌素(STZ)的方法建立了工型糖尿病模型。注射STZ2个月后，血管环张力实验证明SIRT1过表达改善了糖尿病导致的内皮功能失常，免疫组化检测发现SIRT1过表达抑制了糖尿病导致的8-OH-dG和nitrotyrosine水平的升高，降低了血管的氧化应激水平；取患有2个月糖尿病的小鼠的主动脉，用Western blotting检测发现SIRT1过表达能降低p66shc的蛋白表达水平，升高抗氧化应激分子MnSOD水平，但对p53、p21和PAI-1等衰老标志的水平无显著影响，说明这个阶段SIRT1主要是改善内皮功能失常。进而我们在细胞水平探讨了SIRT1调节p66shc的机制。在人原代内皮细胞中过表达SIRT1能降低高糖诱导的p66shc的mRNA和蛋白的表达。ChIP证实SIRT1结合p66shc的promoter上（-276bp至-535bp），过表达SIRT1可以降低p66shc的promoter组蛋白H3的乙酰化水平。另外，我们发现在患有工型糖尿病模型小鼠主动脉中，SIRT1转基因鼠与野生型鼠相比，H3的乙酰化水平也显著降低。能量限制12个月的模型小鼠主动脉中SIRT1水平升高，p66shc表达水平降低，进一步证明SIRT1能降低p66shc的表达，提示SIRT1能防止血管衰老。接着我们在HUVECs中通过SA-β-gal染色发现过表达SIRT1对高糖刺激引起的人原代内皮细胞衰老有保护作用，而抑制SIRT1能促进高糖刺激引起的人原代内皮细胞衰老。由此我们将工型糖尿病模型造模时间延长到了10个月。Ⅰ型糖尿病模型小鼠10个月时，主动脉中SIRT1过表达能降低p66shc的水平，同时降低p53、p21和PAI-1等衰老标志的表达水平，这说明SIRT1可能通过抑制p66shc表达，改善内皮功能失常，进而防止血管衰老的发生。最后，我们在18个月的转基因小鼠主动脉中检测了p66shc和衰老相关分子的的蛋白表达变化。我们发现：18个月大的SIRT1转基因鼠与野生型鼠相比，SIRT1转基因鼠主动脉中p66shc显著降低，同时也发现p53、p21和PAI-1等衰老相关分子的蛋白水平显著降低，进一步为证实SIRT1能降低p66shc的表达，防止血管衰老提供证据，还提示SIRT1可以抑制年龄依赖的动脉衰老。　　 结论：我们首次发现p66shc是SIRT1的一个新的下游分子，SIRT1与p66shc的启动子结合，通过去乙酰化组蛋白H3而下调p66shc的表达水平；在内皮细胞中，SIRT1可能通过降低p66shc的表达水平，对氧化应激引起的内皮细胞衰老起到了保护作用；在工型糖尿病模型中，SIRT1内皮细胞特异的转基因可能通过降低p66shc的表达，降低了血管的氧化应激水平，改善了内皮细胞的功能，预防动脉衰老的发生，并且SIRT1还抑制年龄依赖的动脉衰老。　　 心脏病专家和绝大多数内科医生认为衰老是人类患动脉粥样硬化的一个独立危险因数，因此动脉粥样硬化常被看作人类衰老的重要特征。最近应用多种动物模型进行的基因分析证实有一些分子对于衰老是至关重要的。这些分子包括参与DNA损伤修复，肿瘤抑制，端粒维护，insulin/AKT通路以及其他代谢途径的分子，其中绝大多数的分子不仅可以影响机体衰老的表型，还可以直接调节细胞的衰老，提示细胞衰老与机体衰老间存在因果联系。例如，DNA修复功能缺陷可引起类似早衰的表型，在衰老细胞中更容易出现DNA损伤的累积；过多的能量摄入能引起糖尿病和高胰岛素血症，而体外实验表明胰岛素信号通路的调节紊乱就会诱发细胞衰老，在体实验也表明能量限制和降低胰岛素信号能够延长多种生物的寿命，降低细胞衰老的生物指标。有证据表明细胞衰老对人动脉粥样硬化的发病有促进作用。衰老的细胞聚集在人的动脉粥样硬化组织，导致血管的功能障碍，促进动脉粥样硬化的发生。在本文中，我们主要综述细胞衰老促进动脉粥样硬化的最近研究进展。