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结直肠癌在全球是发病率和致死率均排名第三的癌症,其治疗方法主要包括手术切除、化疗和放疗,然而,结直肠癌患者依然存在很严重的复发问题。肿瘤干细胞(Cancer stem cell,CSC),即肿瘤起始细胞(Cancer-initiating cell,CIC),能够促进肿瘤的起始、发展、生长和转移,是肿瘤复发的主要原因。靶向肿瘤干细胞的自我更新能力(Sel f-renewal)被认为是治疗癌症的主要策略。BMI-1是polycomb repressive complex(PRC1)的重要成员之一,能够通过表观遗传修饰调控许多基因。BMI-1是维持肿瘤干细胞自我更新能力的关键调控因子,能够维持肿瘤干细胞的多能性,促进细胞增殖、抑制细胞衰老和凋亡,进而导致癌症的耐药和复发。BMI-1在结直肠癌患者中高表达,并且与患者的低生存率密切相关。因此,靶向BMI-1被认为是治疗结直肠癌的一种新的方法。本研究研发并描述了新型的BMI-1小分子抑制剂QW24通过自噬-溶酶体蛋白降解途径显著下调BMI-1的蛋白质水平而不影响其mRNA水平。QW24对结直肠癌细胞株如HCT116、HT29、HCT8、HCT15、LS174T和LoVo具有显著的抑制增殖效果(IC50约为0.5-1 μ M),而对正常肝细胞L02的IC50为19.4 μM,对皮肤正常细胞HAF的IC50为7.9 μM。值得注意的是,在具有干细胞样性质(Stem-Like)的结直肠癌细胞株HCT116中,QW24显著降低结直肠癌肿瘤干细胞的自我更新能力,进而抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。更重要的是,在小鼠皮下荷瘤模型中,QW24显著抑制肿瘤的生长,以及在结直肠癌肝转移动物模型中,QW24显著抑制肿瘤的转移,并且给药过程中未显示明显的毒性。而且,QW24与最新发现的BMI-1抑制剂PTC-209相比,对BMI-1的蛋白水平具有更明显的抑制效果且具有更好的抗肿瘤活性。总之,通过本研究数据表明,QW24通过下调BMI-1的蛋白质水平,降低结直肠癌肿瘤干细胞的自我更新能力并呈现良好的抗肿瘤活性,且无明显的毒性,从而表明QW24可用于治疗结直肠癌的潜在候选药物。