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目的:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)以海马的早期及进行性损害为特征,全基因组关联分析(Genome-wide association studies,GWAS)已经发现了多个AD的易感基因座;然而,海马组织的转录和AD之间的遗传关联目前仍然不清。因此,我们通过全转录组关联分析(Transcriptome-wide association study,TWAS)探索海马组织的转录与AD之间的关联并进一步解释其潜在机制。材料与方法:1.AD TWAS和因果基因集精细映射(Fine-mapping of causal gene sets,FOCUS)分析本研究使用来自GTEx的111个全基因组测序(Whole genome sequencing,WGS)数据和海马样本的RNA-seq数据建立海马组织中基因表达的预测模型。GWAS数据包括71,880例AD患者及有AD遗传风险的被试和383,378例对照。TWAS整合海马组织预测模型和GWAS数据来发现在海马中与AD关联的基因。在验证阶段,我们使用另一个GWAS数据(21,982例AD和41,944例对照)重复结果。FOCUS通过估计TWAS发现基因的后验包含概率,进一步识别与AD有因果关系的基因。2.AD关联基因的功能注释海马组织特异的基因网络分析用于探索我们发现的AD关联基因是否在海马组织中参与共同的基因模块,得到的基因模块进一步使用基因本体论(Gene Ontology,GO)生物学过程进行富集分析。3.ADNI数据验证分析首先,对于发现的AD关联基因,我们使用二元逻辑回归比较AD(N=599)和认知正常(CN,N=317)组的预测的海马组织基因表达的组间差异。接着我们使用线性回归探索已验证的AD关联基因的预测的海马组织表达值与平均海马体积的关系。最后,我们使用中介分析来测试海马体积是否介导了预测的海马组织基因表达与AD之间的关联。结果:1.TWAS和FOCUS识别AD关联基因在发现阶段,我们通过TWAS发现了54个基因预测的海马组织表达和AD显著相关。在验证阶段,我们能够重复AD TWAS基因中的36个。在这36个基因中,我们通过FOCUS发现在90%置信水平时有24个基因被包括在可信基因集中。我们证明了海马组织的APOE表达可以影响AD并且发现了2个AD相关的新基因(PTPN9和PCDHA4)。2.AD相关的海马组织特异的功能模块和GO过程我们通过海马组织特异的基于网络的功能注释确定了2个AD关联基因的功能模块,进一步的富集分析发现了去磷酸化、神经发生和神经元分化等生物过程与AD的关联。3.海马基因表达-海马体积-AD通路QPCTL和ERCC2预测的海马组织表达在AD和CN组之间有显著差异,并且与海马体积显著相关,中介分析表明,海马体积介导了QPCTL和ERCC2预测的海马基因表达对AD的影响。结论:本研究发现了一组通过影响海马组织中的基因表达进而影响AD的候选基因,并解释了这些基因的生物学机制,此外,还探索了QPCTL和ERCC2海马组织表达与AD的关联的神经机制。