前列腺癌是全世界男性恶性肿瘤发病率中居第二位的癌症。雄激素受体(AR)在前列腺癌细胞增殖过程中起关键作用,AR信号通路被雄激素激活是前列腺癌生长所必需的,因此阻断雄激素产生的去势疗法是前列腺癌治疗的常用手段,包括手术去势和抗雄激素药物的使用。然而去势疗法的时效有限,前列腺癌会逐渐发展成为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。CRPC的生长不再受去势治疗的影响,病情难以控制,患者存活期较短。前列腺癌向CRPC发展的过程中,关键点在于重新激活因去势而被抑制的AR信号通路。之前的研究发现,AR信号通路的激活依赖于以下几个因素：①AR的变异,包括基因拷贝数增加造成的高表达、点突变造成的配体分子识别能力下降、隐蔽性外显子造成的剪接变异体。②与其它信号通路如PI3K-AKT-mTOR的互作。③前列腺癌细胞自身合成雄激素并激活AR信号通路。另外,Polo样激酶1(PLK1)在进入CRPC阶段之后表达量升高。PLK1是参与细胞有丝分裂的重要激酶,能间接激活PI3K-AKT-mTOR信号通路,其在癌细胞内的表达量与细胞增殖速度正相关。本课题的研究目的在于寻找PLK1与AR信号通路之间的关系。去势疗法造成前列腺癌细胞缺乏雄激素并导致氧化应激的产生。氧化应激促进了前列腺癌向CRPC的发展。我们首先研究了氧化应激对前列腺癌细胞的影响,发现氧化应激能够激活转录因子NF-κB从而启动PLK1的表达,能够激活PI3K-AKT-mTOR1信号通路,能够促进AR的表达。本研究对这三者之间的关系进行了初步探索,认为氧化应激条件下PI3K-AKT-mTOR信号通路很可能受PLK1影响,而且对AR的过表达起决定作用。通过进一步研究非氧化应激条件下PLK1与AR间的关系,发现PLK1通过激活PI3K-AKT-mTOR信号通路来激活转录因子TWIST1并启动AR基因的转录。PLK1抑制剂BI2536对于AR的活性和表达量都有抑制作用。BI2536还能通过抑制SREBP来抑制前列腺癌细胞内的脂代谢和雄激素合成,从另一个方面抑制AR信号通路。对PLK1和AR信号通路的进一步研究表明,AR信号通路的激活会导致PLK1表达量上升,PLK1与AR信号通路之间存在相互促进的关系。将PLK1抑制剂BI2536与目前广泛使用的CRPC治疗药物MDV3100或abiraterone联合使用,在细胞实验中能够更有效的抑制AR信号通路。BI2536与MDV3100联合使用,能够解除前列腺癌细胞MR49F的MDV3100抗性。BI2536与abiraterone联合使用,在LuCaP35CR异种移植瘤实验中对肿瘤生长的抑制效果优于单独给药。本研究阐明了前列腺癌细胞中PLK1对AR信号通路正调控作用的分子机制,将促进对前列腺癌细胞信号通路与癌症发展的进一步理解。同时本研究尝试将BI2536与现有药物联合使用进行抗癌实验,为前列腺癌的新治疗方案提供一种可能性。