第一部分胶质细胞源性神经营养因子与2型糖尿病的相关性及其在糖尿病共病抑郁中的中介作用探讨背景与目的:近年来,糖尿病（Diabetes mellitus,DM）患病率在全世界范围内急速上升。2019年,国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation,IDF）发布最新的数据显示全球罹患糖尿病人数达到4.63亿。根据最新的流调数据,依照WHO诊断标准,我国糖尿病患病率上升至11.2%。据WHO统计,全球抑郁症患者约3.5亿。2019年,发表于柳叶刀-精神病学的我国首次全国性的精神障碍流行病学调查显示,我国抑郁症的终生患病率（在一生当中得过抑郁症的患者所占总人口比率）为6.8%。随着糖尿病以及抑郁症患病率的逐年增高以及其互为危险因素的影响,糖尿病共病抑郁已成为一个亟待解决的公共卫生问题。既往研究显示了胶质细胞源性神经营养因子（Glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF）与抑郁症的发生存在关联性,“神经营养假说”已成为抑郁症发病机制主流假说之一;另一方面,在细胞及动物实验中提示GDNF可促进胰腺细胞增殖,减少胰腺细胞的凋亡,改善细胞功能,提高糖耐量,改善胰岛素抵抗。然而尚缺乏临床研究以证实GDNF与2型糖尿病的相关性。在此基础上,本研究对GDNF水平与2型糖尿病的相关性进行探索,探讨其在糖尿病共病抑郁的中介作用,验证其为糖尿病和抑郁共病的桥梁假说,为糖尿病共病抑郁分子机制提出新的观点。对象与方法:采用病例对照试验研究设计,病例组纳入2型糖尿病患者,对照组纳入非糖尿病患者（其中包括糖尿病前期（p-DM）及糖耐量正常者（Normal glucose tolerance,NGT））。分别对两组患者进行以下指标的检测并比较组间差异:1.代谢指标:血糖,包括空腹血糖（Fasting plasma glucose,FPG）、糖化血红蛋白（Glycosylated hemoglobin,HbAlc）;血脂,包括甘油三脂（Triglyceride,TG）、总胆固醇（Cholesterol,CHO）、低密度脂蛋白（Low density lipoprotein,LDL）和高密度脂蛋白（High density lipoprotein,HDL）;血压、身体质量指数（Body mass index,BMI）及腰臀比（Waist hip rate,WHR）。2.血清GDNF浓度的测量。3.GDNF的SNP等位基因（Rs884344位点、Rs2075680位点及Rs3812047位点）分型测定。4.抑郁、生活质量量表（病人健康问卷（Patient Health Questionnaire,PHQ-9）,欧洲五维健康量表（Euro Qol Five Dimensions Questionnaire,EQ-5D））评估。运用回归模型探索GDNF、血糖、抑郁各自的影响因素;并运用Bootstrap法建立结构方程模型分析GDNF在糖尿病及抑郁之间的中介效应。结果:共188例研究对象纳入本研究,其中病例组72例,对照组116例（包括糖尿病前期44例以及糖耐量正常72例）。共18.6%的研究对象（N=35）存在抑郁症状。结果显示:1.病例组血清GDNF浓度明显低于对照组（9.844±2.804pg/ml vs 11.338±3.858pg/ml,P=0.006）;进一步分组显示,血清GDNF浓度在病例组、糖尿病前期组以及糖耐量正常组之间存在梯度差（11.706±3.918pg/ml vs 10.736±3.722pg/ml vs 9.884±2.804pg/ml,P=0.008）,两两比较显示病例组与糖耐量正常组之间有显著差异（P=0.011）,糖尿病前期组与病例组以及糖耐量正常组之间差异均无显著性（P分别为0.146、0.431）。经过双变量相关性分析显示,血清GDNF浓度与空腹血糖成线性负相关（R=-0.241,P=0.001）,与糖化血红蛋白成线性负相关（R=-0.217,P=0.003）。2.回归分析显示,抑郁以及低血清GDNF浓度为2型糖尿病危险因素;患2型糖尿病或抑郁均影响了血清GDNF水平。低生活质量（低EQ-5D评分）、低血清GDNF浓度及患有糖尿病为抑郁危险因素。3.GDNF在血糖水平影响抑郁评分路径中的中介效应无统计学显著性（P=0.0579）,在抑郁影响血糖代谢路径中存在中介效应（空腹血糖路径P=0.0035,糖化血红蛋白路径P=0.0091）,且中介效应对总效应的贡献约为17%（空腹血糖路径17.04%,糖化血红蛋白路径16.6%）。结论:1.糖尿病患者中的血清GDNF浓度明显低于非糖尿病人群,血清GDNF浓度在糖尿病、糖尿病前期以及糖耐量正常人群之间存在梯度差。2.GDNF分别与糖尿病和抑郁存在相互影响作用。3.GDNF在抑郁影响血糖代谢路径中存在中介效应,中介效应对总效应的贡献约为17%。第二部分GDNF中介作用在2型糖尿病患者中的验证及同伴支持对其的影响背景与目的:同伴支持作为一种心理干预方法,因其可接受性、高效性、经济性广泛用于心理疾病及心身疾病的治疗。为了研究同伴支持对2型糖尿病血糖代谢、GDNF浓度以及抑郁症状改善的作用,本研究采用随机对照试验（Randomized Controlled Trial,RCT）研究设计,以同伴支持作为干预手段,动态观察干预前后代谢指标、GDNF浓度以及抑郁症状的变化。并进一步分析GDNF在2型糖尿病以及糖尿病共病抑郁中的作用。对象与方法:纳入于南京市玄武区9个社区卫生服务中心管理的2型糖尿病患者共296人,采用整群随机抽样方法将8个研究模块（其中熊猫社区与后宰门社区合并）进行整群随机分组,分为干预组（N=155）和对照组（N=141）的社区。干预组采用为期12个月的同伴支持+常规糖尿病教育干预,对照组仅进行常规的糖尿病教育。分别对两组患者进行以下的检测:1.代谢指标:血糖,包括空腹血糖、餐后血糖（Postprandial plasma glucose,PPG）、糖化血红蛋白;血脂,包括甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白;血压、身体质量指数及腰臀比。2.血清GDNF浓度的测量。3.GDNF的SNP等位基因（Rs884344位点、Rs2075680位点及Rs3812047位点）分型测定。4.抑郁、生活质量及糖尿病相关痛苦量表（Diabetes-related Distress Scale,DDS）评估。结果:在基线时进行横断面研究显示:1.血清GDNF浓度在高血糖患者中（HbA1c≥7.0%）显著降低,合并抑郁（HbA1c≥7.0%且PHQ-9评分>4）的患者GDNF浓度进一步降低（P=0.000）。2.血清GDNF浓度与空腹血糖、餐后血糖以及糖化血红蛋白均为线性负相关（P=0.000）;与PHQ-9评分以及其中的情感维度评分呈显著负相关（P分别为0.023、0.031）,同时与EQ-5D-5L评分呈负相关（P=0.006）。3.回归分析显示,是否有抑郁症状、血糖水平为GDNF浓度的影响因素,低血清GDNF浓度及合并脑血管并发症为伴随抑郁的危险因素。4.GDNF在抑郁与血糖之间存在中介效应。经干预12月后,1.两组患者血清GDNF浓度均显著升高,其中干预组血清GDNF浓度由11.042±3.111pg/ml上升至11.698±2.740pg/m（P=0.013）,对照组组血清GDNF浓度由10.689±2.381pg/ml上升至11.135±2.173pg/m（P=0.036）。调整基线水平后,组间血清GDNF浓度差异无显著性（P=0.103）。但亚组分析显示,在合并抑郁的患者中干预组血清GDNF浓度较对照组有显著差异（11.609±2.248pg/ml vs 10.405±2.353pg/ml,P=0.023）。2.干预组患者空腹血糖、空腹血糖达标率以及糖化血红蛋白较对照组存在显著性差异（P分别为0.007、0.047、0.027）。其他代谢指标（餐后血糖、血脂、血压、身体质量指数及腰臀比）及量表评估（PHQ-9,EQ-5D,DDS）未见明显差异。3.回归分析显示,血糖的改善、干预前是否合并糖尿病眼病、干预前是否合并抑郁症状为患者血清GDNF浓度变化的影响因素;基线时糖化血红蛋白水平、干预后GDNF变化值、干预前是否合并糖尿病眼病以及同伴支持干预为患者糖化血红蛋白改善的影响因素;是否合并糖尿病脑血管并发症、糖尿病眼病及糖尿病肾病可能影响患者的抑郁缓解,但通过深入分析未确定其统计学显著性。结论:1.2型糖尿病患者中血糖代谢水平与血清GDNF浓度呈线性负相关,GDNF在抑郁与血糖之间存在中介效应。2.同伴支持可以改善患者空腹血糖及糖化血红蛋白水平,提高患者血清GDNF浓度,但未显示对患者抑郁症状有明显缓解。3.血糖降低越多、干预前就有抑郁症状及糖尿病眼病的患者血清GDNF浓度提高越多。血清GDNF浓度升高越多对同伴支持的患者糖化血红蛋白水平改善越大。