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目的:本研究通过低剂量脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）体内染毒和体外染毒实验,探讨低剂量DON摄入对小鼠肝脏病理学变化和抗氧化酶的影响,并进一步探讨在DON暴露情况下血红素加氧酶-1（HO-1）调控抗氧化酶及增强DNA修复的作用。方法:1.低剂量DON体内染毒（1）C57BL/6J小鼠于SPF级屏障系统内适应性喂养一周后,根据体重随机分成4组,分别为对照组、DON组、DON+HO-1过表达组(以下简称HO-1OE组)和DON+HO-1沉默组(以下简称为HO-1sh RNA组)。通过尾静脉将HO-1过表达和沉默的重组AAV8病毒分别注射到HO-1OE组和HO-1sh RNA组小鼠体内（iv,100μL/mouse）,持续3周。3周后,对照组每天按照5μL/g经口灌胃超纯水,其余三组每天经口灌胃DON（25μg/kg bw/day）。于灌胃第30天和第90天,各组随机抽取半组小鼠处死,采集生物样本。（2）使用肝脏组织H&E染色评估肝脏的病理改变;使用可见光法检测肝组织匀浆中抗氧化酶（CAT、GSH）的活性;使用Western blot实验检测肝脏中DNA修复关键蛋白（ERCC1、XPC）的表达情况。2.DON体外染毒（1）使用CCK-8试验检测细胞活性,DON剂量为0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4μM,每个剂量进行不同时间段的染毒,分别为12 h、24 h、36 h、48 h,根据检测结果最后选取最适宜的剂量和时间进行实验。（2）通过慢病毒转染构建HO-1过表达Hepa 1-6细胞稳转株(HO-1OE Hepa1-6细胞)和HO-1沉默的Hepa 1-6细胞稳转株(HO-1sh RNA Hepa 1-6细胞)。（3）将细胞分为对照组、DON组、HO-1OE Hepa 1-6组和HO-1sh RNA Hepa 1-6组。根据CCK-8测试结果,采用0.6μM DON处理细胞24 h。（4）使用可见光法检测细胞内抗氧化酶（SOD、GSH）的水平;使用Western blot实验检测细胞内XPC、ERCC1等蛋白的表达水平。结果:1.低剂量DON体内染毒（1）小鼠肝脏组织病理学改变:对照组小鼠肝脏细胞排列整齐,细胞形态完整,细胞核饱满。DON灌胃30天后,DON组小鼠的肝小叶中央静脉周围有明显的炎性细胞浸润,肝索排列不整齐。DON灌胃90天后,部分肝细胞发生肿胀,细胞核增大,出现双核或多核,肝索排列极不整齐,肝血窦进一步缩小。HO-1OE组的肝小叶中央静脉周围炎性细胞浸润不明显,肝细胞形态较为完好,排列较整齐。相反,HO-1sh RNA组小鼠肝小叶中央静脉周围的炎性细胞浸润进一步加重,部分肝细胞肿胀变形,细胞核皱缩,胞质染色加深,呈现出典型的嗜酸性变特征。（2）小鼠肝脏抗氧化酶的变化:与对照比较,DON组小鼠在DON灌胃第30天,肝脏内GSH含量出现下降,但CAT活性增高,但均无统计学差异（P>0.05）;在第90天,肝脏内GSH含量和CAT活性无显著变化（P>0.05）。HO-1过表达后,在第30天和第90天,HO-1OE组的CAT活性和GSH含量与DON组相比均无显著变化（P>0.05）。而HO-1沉默后,在第30天,HO-1sh RNA组小鼠肝脏内的CAT活性显著低于DON组（P<0.05）和HO-1OE组（P<0.01）,GSH含量也显著低于HO-1OE组（P<0.05）;在第90天,HO-1sh RNA组的GSH含量显著低于DON组（P<0.01）和HO-1OE组（P<0.05）。（3）小鼠肝脏DNA修复关键蛋白的表达情况:与对照相比,在DON灌胃第30天,DON组ERCC1蛋白的表达显著降低（P<0.05）,XPC蛋白的表达也降低,但差异无统计学意义（P>0.05）;在第90天,DON组ERCC1蛋白和XPC蛋白的表达与对照组相比无统计学差异（P>0.05）。HO-1过表达后,在第30天,HO-1OE组ERCC1蛋白和XPC蛋白的表达较DON组均显著升高（P<0.05）;在第90天,HO-1OE组的DNA修复蛋白与DON组相比无明显变化（P>0.05）。HO-1沉默后,在第30天,HO-1sh RNA组的ERCC1蛋白显著低于DON组（P<0.05）和HO-1OE组（P<0.001）,XPC蛋白显著低于HO-1OE组（P<0.05）;在第90天,HO-1sh RNA组的ERCC1蛋白和XPC蛋白的较HO-1OE组降低,但差异无统计学意义（P>0.05）。2.DON体外染毒（1）细胞内抗氧化酶的变化:在0.6μM DON染毒24 h后,DON组细胞的SOD活性和GSH含量较对照组降低,但无统计学差异（P>0.05）。HO-1OE Hepa1-6组细胞的GSH含量显著高于DON组（P<0.01）,而HO-1sh RNA Hepa 1-6组细胞的SOD活性显著低于对照组（P<0.01）和HO-1OE Hepa 1-6组（P<0.01）,GSH含量也显著低于HO-1OE Hepa 1-6组（P<0.01）。（2）细胞内DNA修复关键蛋白的表达情况:0.6μM DON干预后,与对照组比较,DON组细胞XPC蛋白的表达显著降低（P<0.05）,ERCC1蛋白的表达也有降低趋势,但无统计学差异（P>0.05）。HO-1OE Hepa 1-6组的XPC蛋白、ERCC1蛋白均显著高于DON组（P<0.05）。HO-1sh RNA Hepa 1-6组细胞XPC蛋白和ERCC1蛋白的表达均显著低于HO-1OE Hepa 1-6组（P<0.01）。结论:1.体内研究表明,25μg/kg bw/day DON的短期暴露（30天）,可使小鼠肝脏出现轻微的炎性损伤,降低GSH含量和ERCC1蛋白的表达;25μg/kg bw/day DON的长期染毒（90天）,进一步加重了小鼠的肝损伤,使机体调控抗氧化酶和DNA修复蛋白的能力失调。2.体外研究表明,0.6μM DON染毒可抑制细胞的活性,降低抗氧化酶（SOD、GSH）和DNA修复蛋白（XPC、ERCC1）的表达。3.HO-1可通过调控抗氧化酶（CAT、GSH）水平和DNA修复进而缓解25μg/kg bw/day DON所致的肝损伤,但DON的长期染毒,使机体没有足够的时间进行修复或DNA修复表达出现“耗竭表达”现象,间接表明HO-1的作用可能随染毒时间的增长而被削弱。同时,体外研究中表明:HO-1不仅能够帮助保持CAT的水平,也能维持SOD的水平,保持“链式清除作用“的能力,从而间接地抑制DNA修复能力的下降。