肾脏疾病中，肾小管间质病变是慢性肾功能不全进展的独立危险因素。肾小管间质病变程度与肾脏疾病的发展、疗效和预后密切相关。虽然，肾穿刺活检是判断肾小管间质病变的最直接方法，但是，组织病理改变不一定与功能变化完全平行；而且作为创伤性检查，肾穿刺活检不能用作常规、动态监测。因此，借助尿液肾小管损伤标记物检测可能帮助弥补这些不足。 常用作肾小管损伤标记物的尿液微量蛋白包括尿视黄醇结合蛋白（RBP）、尿a 1-微球蛋白和尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG酶）。前两者的分子量分别为2lKD、31KD，是典型的小分子蛋白质。正常情况下，小分子蛋白质能够自由通过。肾小球滤过膜，但几乎全部在近端。肾小管重新吸收，因此，健康尿液中的小分子蛋白质含量极少。一旦各种原因造成近端肾小管的重吸收功能受损，尿液中的小分子蛋白质将显著增多。NAG酶是广泛分布于肾小管上皮细胞的一种溶酶体酶，当肾小管细胞受损时，NAG酶大量释放，尿NAG酶水平明显升高。在有蛋白尿的肾小球疾病中，肾小管细胞摄入过多的蛋白质使溶酶体的活性增加，也可导致尿NAG酶水平升高。因此，检测尿液中的RBP、a 1-微球蛋白和NAG酶水平，可间接地了解肾小管功能的损伤程度，对肾小管间质病变作出判断。 但是，这些肾小管损伤标记物与肾小管间质的形态学改变之间究竟有何联系？在不同类型肾脏病中呈现怎样的变化特点？如何更加理性的认识肾小管损伤标记物的变化、更加准确的判断肾小管间质的病变程度？目前相关研究较少。本研究分为回顾和前瞻两部分，对上述问题进行系统性的分析探讨，希望能够加深对肾小管损伤标记物的理解，指导临床合理应用。 具体研究包括： 研究目的：探讨在不同类型肾脏病中尿RBP、尿NAG酶的变化特点及其与肾组织形态学改变的关系。 研究方法：选择以肾小管间质损伤为主要特征的干燥综合征肾损害9例、慢性马兜铃酸肾病14例；代表原发性肾小球肾炎的IgA肾病（IgAN）169例、代表继发性肾小球肾炎的狼疮性肾炎（LN）83例。检测尿液中的肾小管损伤标记物RBP、NAG酶，大分子蛋白质补体C3、α2-巨球蛋白，以及24h尿蛋白定量、血肌酐等，根据病变范围对肾小管间质形态学改变进行半定量分级。分析上述四种肾脏病中尿液RBP、NAG酶的变化特点、与肾小管间质形态学改变之间的关系，以及尿蛋白定量、尿液大分子蛋白质和肾功能对其的影响。 研究结果：1、在干燥综合征肾损害和慢性马兜铃酸肾病患者中，尿RBP升高者占91.30％，尿NAG酶升高者占78.26％，显著高于IgAN和LN（P<0.01）；肾小管间质形态学改变轻、中、重度组的尿RBP分别为1.33±0.86、1.81±0.42、2.35±4-0.64 mg/L，尿NAG酶为1.42+0.24、1.67+0.36、1.42±0.56 u/g.Cr；尿RBP、尿NAG酶与24h尿蛋白定量、尿补体C3、尿α2-巨球蛋白均无明显相关性（P>0.05）；肾功能正常组、早、中、晚期肾功能不全组的尿RBP、尿NAG酶无统计学差异（P>0.05）。 2、IgAN患者中，尿RBP、尿NAG酶升高者分别占37.28、56.21％，显著低于其它各组（P<0.01）；无明显肾小管间质形态学改变和肾小管间质形态学变化轻、中、重度组中，尿RBP分别为0.23±0.18、0.49+0.43、0.70±0.56、1.35±0.62 mg/L，尿NAG酶分别为1.29+0.36、1.19±0.24、1.36±0.27、1.49+0.26 u/g.Cr；尿RBP、尿NAG酶均随24h尿蛋白定量（P<0.01）和血肌酐（P<0.05）水平升高而增加：尿RBP与尿补体C3水平相关，尿NAG酶与尿补体C3、尿α2-巨球蛋白水平均相关（P<0.01）。 3、LN患者中，尿RBP、尿NAG酶升高者分别占69.88、97.59％，介于上述两组疾病之间；无明显肾小管间质形态学改变和肾小管间质形态学变化轻、中、重度组中，尿RBP分别为0.64±0.56、0.80±0.70、1.39±0.66、1.22±0.77 mg/L，尿NAG酶分别为1.41±0.01、1.55±0.22、1.74±0.22、1.66±0.10 u/g.Cr；尿RBP、尿NAG酶随24h尿蛋白定量变化而变化的趋势相对不明显，但均与尿补体C3和尿α 2-巨球蛋白水平相关（P＜0.01；尿RBP随血肌酐升高而增加（P＜0.05），尿NAG酶变化不明显（P＞0.05）。 本研究结论：1、尿液RBP、NAG酶检测是监测肾小管间质损伤的有效方法。肾小管间质病变是尿液RBP、NAG酶的决定因素。2、在不同类型肾脏病中尿RBP、尿NAG酶呈现不同的变化特点：在以肾小管间质损伤为主要特征的疾病中，尿RBP、尿NAG酶与肾小管间质的形态学改变相关性良好，其水平高低直接反映肾小管间质的病变程度，受尿蛋白的质、量和肾功能的影响较小；在合并肾小管间质损伤的原发性或继发性肾小球肾炎中，尿RBP、NAG酶升高可能晚于肾小管间质的形态学改变而出现（IgAN尤为明显）；其水平高低还明显受到肾小球疾病本身的影响，大量蛋白尿、尿液中的大分子蛋白质、肾功能下降等均可导致尿液RBP、NAG酶进一步升高。 研究二：肾小球肾炎患者尿液IgG与小分子蛋白检测的临床意义 研究目的：探讨在合并肾小管间质病变的原发性或继发性肾小球肾炎患者中，尿液大分子蛋白质IgG与小分子尿蛋白α 1-微球蛋白的变化特点、相互关系及其与肾小管间质形态学改变的关系。 研究方法：选择合并肾小管间质病变的原发性肾小球肾炎67例，包括IgAN44例、IgM肾病（IgMN）15例、系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）8例：继发性肾小球肾炎以LN为代表，包括Ⅱ型1例、Ⅲ型2例、Ⅳ型13例、Ⅴ型5例、Ⅳ±Ⅴ型2例，共23例。检测尿液中的大分子蛋白质IgG、小分子蛋白质α 1-微球蛋白及24h尿蛋白定量，根据病变范围对肾小管间质形态学改变进行半定量分级，分析尿液大分子蛋白质与肾小管间质形态学改变及小分子尿蛋白的关系。 研究结果：1、在原发性肾小球肾炎中，尿IgG与尿α 1-微球蛋白相关性良好（r=0.658，P<0.001）；肾小管间质形态学改变轻、中、重度组的尿IgG分别为1.76±0.63、1.69±0.46、2.05±0.55mg／L，24h尿蛋白定量为1.20±0.53、1.16±0.29、1.50±0.44，各组相比无明显差异（P>0.05），但尿α 1-微球蛋白随肾小管间质形态学改变加重而升高（P<0.05）；将尿α 1-微球蛋白显著升高的患者根据有无明显肾小管间质形态学改变分为肾小管间质病变轻度组和病变中、重度组，发现前组的尿IgG水平显著高于后组（2.40±0.41 vs 1.96±0.44mg／L，P<0.05）。 2、在LN中，尿IgG与尿α 1-微球蛋白显著相关（r=0.785，P<0.001）；肾小管间质形态学改变轻、中、重度组的尿IgG分别为2.01±0.58、2.21±0.36、3.05±0.28mg／L（P<0.05），尿α 1-微球蛋白为1.48±0.44、1.62±0.41、2.55±0.58mg／L（P<0.05），但24h尿蛋白定量各组相比仍无明显差异（P>0.05）；尿α 1-微球蛋白显著升高的患者根据肾小管间质形态学改变程度分为轻度组和中、重度组，两组尿IgG水平无明显差异（2.01±0.58 vs 2.21±0.36mg／L，P>0.05）。 本研究结论：1、在合并肾小管间质病变的肾小球。肾炎中，尿IgG与小分子尿蛋白α1－微球蛋白正相关。在原发性肾小球肾炎中，尿IgG增加伴随出现尿α1－微球蛋白升高，但与肾小管间质的形态学改变无明显关系；而在LN中，尿IgG、尿α1－微球蛋白升高的同时伴随出现肾小管间质形态学改变加重。2、在原发性肾小球肾炎和LN中，24h尿蛋白定量与肾小管间质形态学改变程度之间无明显关系，且LN患者的尿IgG、尿α1－微球蛋白水平显著高于原发性肾小球肾炎，提示对于肾小管间质而言，尿蛋白的质的改变比量的变化更具病理意义。 本文研究结果提示： 1、尿液中的肾小管损伤标记物检测是监测肾小管间质损伤的有效方法。肾小管损伤标记物水平与肾小管间质的病变程度密切相关。 2、作为肾小管损伤标记物，尿RBP、尿α1－微球蛋白和尿NAG酶既与肾小管间质的形态学改变密切相关，又受疾病性质和特点的影响，临床应用时需结合患者的具体诊断和临床表现： ①对于以肾小管间质病变为主要特征的患者，尿RBP和尿NAG酶可以直接反映肾小管间质的病变程度； ②对于合并肾小管间质病变的肾小球疾病患者，在对肾小管损伤标记物进行具体分析时需参考患者的24h尿蛋白定量、大分子尿蛋白水平和肾功能状态：大量蛋白尿、尿液中的大分子蛋白质、肾功能下降等均可导致尿液RBP、NAG酶升高。因此，对于肾小球肾炎患者分析尿液小分子蛋白质排出量在肾小管间质损伤中的意义时应对上述因素进行综合考虑，全面评价。 ③原发性肾小球肾炎中，对于无法获得病理诊断的患者，即使尿液RBP、NAG酶水平正常，也要高度警惕肾小管间质病变的发生。