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微囊藻毒素(microcystins，MCs)是有毒蓝藻产生的一类常见单环七肽化合物，目前已发现90多种异构体，其中微囊藻毒素-LR(microcystin-LR，MCLR)和微囊藻毒素-RR(microcystin-RR, MCRR)的毒性较大，分布也较广。近几十年水体富营养化加重以及全球气候变暖使蓝藻水华在世界各地更加频繁爆发，因而加剧了MCs对人体和动物的健康威胁。流行病学调查和室内研究都表明MCs具有强烈的肝毒性，肝脏是MCs的主要靶器官。大量定性研究表明MCs与谷胱甘肽(glutathione，GSH)的结合代谢在MCs的肝毒性过程中发挥着重要作用，该过程被认为是MCs解毒的第一步，然而定量评估该代谢过程的文献几乎没有。另一方面MCs毒性机制涉及到多个代谢通路，毒性相关的分子机制仍不太清楚，对与MCs相互作用的蛋白、激活细胞应答的信号通路以及MCs所影响的下游代谢通路也知之甚少。本文运用液质联用和基于核磁共振的代谢组学方法系统研究了MCs对鱼及哺乳动物代谢侧面的影响。主要结果如下: 1.以滤食微囊藻的鳙鱼为研究模型，采用液相色谱-电喷雾质谱技术首次同时定量分析腹腔注射不同剂量MCs后鳙鱼肝、肾、肠和肌肉组织中MCLR、MCRR、MCLR-GSH/Cys以及MCRR-GSH/Cys的药代动力学过程，探讨谷胱甘肽代谢途径对减弱MCs毒性的作用。结果发现MCLR-Cys和MCRR-Cys在肾脏中的含量显著高于其他组织，而MCLR-GSH和MCRR-GSH的含量在各个组织中常低于检测限。在鳙鱼肾脏中MCLR和MCRR能够有效转化为它们的半胱氨酸结合物，而MCs与GSH的结合物可能作为中间代谢物。MCs与GSH的结合代谢似乎是滤食微囊藻的鱼类抵抗有毒蓝藻毒性的重要生化机制。 2.以大鼠为研究模型，采用基于核磁共振(nucleear magnetic resonance，NMR)的代谢组学综合分析了口服染毒MCLR后大鼠肝脏和肠道代谢谱的变化。同时，我们也采用基于LC-MS的定量检测方法研究了大鼠肝脏中MCLR及其与GSH结合代谢。代谢组学结果表明MCLR对肝脏代谢的干扰与营养物质的吸收抑制有关，因为肝脏中多达12种氨基酸含量显著下降，而这些氨基酸在回肠中含量相应上升。MCLR显著干扰了肝脏中酪氨酸的合成和分解代谢，干扰了胆碱三条主要代谢通路，通过抑制谷胱甘肽合成以及促进谷胱甘肽与MCLR结合导致肝脏谷胱甘肽耗竭，并阻碍了肝脏核苷酸的从头合成。值得注意的是，虽然在低、中剂量MCLR染毒条件下没有观察到肝脏明显的组织病理学变化，但低剂量染毒（该值对应于世界卫生组织所设定的人日均MCs最大摄入值）时，在肝脏中仍然观察到一些代谢物的显著变化，这暗示着低剂量MCLR长期染毒仍可能导致肝脏损伤。总之，这些结果从功能水平为MCs的毒性机制提供了新的视野，有助于进一步评估人类暴露于MCs的风险。