严重急性呼吸系统综合症(Severe acute respiratory syndrome,SARS)是一种由SARS冠状病毒(SARS-CoV)引起的烈性传染病,病死率高达15％左右。有研究显示,SARS病例中大部分病人有高血糖高血脂现象。SARS死亡病人中有糖尿病病史的病人占到了21.5％,合并有心脑血管病的患者发生重症SARS的危险是无基础病者的1.819倍。本研究对144例SARS病人的血清进行了检测,发现病人发病后血脂明显升高。研究结果提示我们,SARS病人感染SARS病毒后血糖血脂升高,进而引发并发症,导致有糖尿病和心脑血管病病史的病人病情加重,死亡率升高。　　为了研究病毒影响人体糖、脂代谢的分子机制,本研究利用酵母双杂交系统,以全长SARS冠状病毒N蛋白(SARS-CoV N蛋白)为诱饵筛选人胎肝cDNA文库,研究与病毒蛋白质相互作用且与机体糖脂代谢相关的蛋白质,结果发现SARS-CoV N蛋白可能与人胎球蛋白A(AHSG)存在相互作用。SARS-CoV N蛋白是SARS-CoV的第二大结构蛋白。AHSG是一种由肝脏合成的血浆糖蛋白,是一种天然的对抗胰岛素刺激产生的胰岛素受体酪氨酸激酶(IRTK)活性的抑制因子。　　本研究通过免疫沉淀、GST–pull down、BIACORE和超速离心等实验,证明了SARS-CoV N蛋白能够在血清中与AHSG相互作用,并且证明了二者的相互作用是直接的,二者的亲和力大于另一种人类冠状病毒229E(HCoV-229E或称229E-CoV)N蛋白与AHSG的亲和力。进一步研究发现,SARS-CoV N蛋白与AHSG相互作用后可以使AHSG形成多聚体,且多聚体沉淀的含量与SARS-CoV N蛋白的浓度呈梯度依赖关系;并且大于229E-CoV N蛋白使AHSG形成沉淀的量。　　本研究在细胞水平检测SARS-CoV N蛋白与AHSG相互作用后对胰岛素信号通路的影响。结果发现,SARS-CoV N蛋白通过AHSG介导可以抑制胰岛素刺激的细胞中IRS-1和Akt蛋白的磷酸化,这种抑制与SARS-CoV N蛋白的浓度存在梯度依赖关系;SARS-CoV N蛋白还可与AHSG相互作用,增强AHSG抑制由胰岛素促进的细胞中SREBP-1 mRNA的表达的功能。研究结果表明, SARS-CoV N蛋白与AHSG相互作用后,可以增强AHSG调控胰岛素信号通路的功能,进而影响机体的糖脂代谢。　　本研究通过检测SARS病人血清后发现,病人在发病期间血清中的AHSG含量高于康复后血清中的AHSG含量。通过小鼠实验发现,SARS-CoV N蛋白可以促使小鼠血清中AHSG含量升高。由此推测,SARS-CoV N蛋白可能是导致SARS病人血清中AHSG含量升高的重要原因。已有研究发现AHSG含量高的SARS病人病情更易严重。由此提示我们:SARS-CoV N蛋白通过提高SARS病人血清中AHSG含量,进而促使SARS病人病情加重。　　通过小鼠实验发现,SARS-CoV N蛋白能够抑制外源和内源性胰岛素刺激产生的小鼠肝脏中的SREBP-1、ACC、FAS、SCD和HMG-CoA还原酶的mRNA的表达,这种抑制与SARS-CoV N蛋白的浓度呈一定的梯度依赖关系。研究结果提示我们:SARS-CoV N蛋白通过抑制上述基因的mRNA的表达进而抑制脂肪的合成与储存,促进机体血脂升高。　　本研究还通过对小鼠进行葡萄糖耐量和胰岛素耐量试验,发现SARS-CoV N蛋白可以促使小鼠对葡萄糖的清除能力降低,降低小鼠对胰岛素的敏感性。进一步研究发现,SARS-CoV N蛋白能够促进小鼠血清中的葡萄糖、甘油三脂、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇含量明显升高,且与SARS-CoV N蛋白的剂量成一定的依赖关系。本研究还发现, SARS-CoV N蛋白可以促进小鼠体重明显升高,可以明显地抑制受禽流感病毒感染的小鼠体重的下降。　　综上所述,本研究通过检测SARS病人血清和进行小鼠实验,通过对SARS-CoV N蛋白与AHSG的相互作用及其对细胞水平胰岛素信号通路影响的研究,第一次提出了SARS-CoV N蛋白可能是SARS病人发病后出现高血糖高血脂并导致高死亡率的重要原因;发现了SARS-CoV N蛋白可以提高人和小鼠体内的AHSG含量;发现了AHSG蛋白可以和病毒的蛋白相互作用,并且其抑制胰岛素信号通路的功能可以被SARS-CoV N蛋白提高;阐明了SARS-CoV N蛋白正是通过和AHSG的相互作用从而影响胰岛素信号通路,影响机体的糖脂代谢,促使SARS病人发病后血糖血脂升高,导致有糖尿病和心脑血管病病史的SARS病人病情加重,死亡率升高。本研究结果对AHSG调节机体糖脂代谢的功能提供了新的线索,为SARS致病机理的进一步研究奠定了基础。