生物标志物联合检测对早期乳腺癌曲妥珠单抗联合化疗心脏毒性的预测价值

来源 :中国人民解放军军事医学科学院 | 被引量 : 0次 | 上传用户:h4628241
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目的曲妥珠单抗作为靶向治疗药物,于1988年被批准用于治疗转移性及早期乳腺癌。目前,一年曲妥珠单抗辅助治疗的标准治疗已广泛用于早期HER2阳性乳腺癌患者,显著提高了患者的总生存期,使得乳腺癌患者成为“慢性病”。但临床研究对曲妥珠单抗所致心脏毒性的报道也越来越多,心脏毒性事件往往发病隐匿、临床发现时较晚常发生心功能不全甚至心脏衰竭,是一部分肿瘤存活者的主要非乳腺癌死亡原因。左室射血分数是抗肿瘤治疗患者心脏毒性评价的最常用指标,但越来越来的研究表明心肌细胞坏死导致的心脏损害在LVEF降低之前已经发生,其对心脏毒性亚临床损害并不敏感,而识别心脏结构与功能早期微细变化是防止晚期心脏毒性事件风险的关键环节。尽管学者们在心脏亚临床损伤的早期敏感指标做了一些研究,但应用哪种指标早期预测抗肿瘤治疗心脏毒性的发生尚无定论。本研究通过检测hs-cTnI、Tβ4和NT-proBNP,探讨其在预测曲妥珠单抗联合化疗致心脏毒性中的临床价值。方法收集2013年至2015年我院确诊的her-2阳性早期乳腺癌,并安排接受AC-TH辅助化疗方案的患者,根据入排标准收集病例,进行了入组。在基线(visit1)蒽环类药物用药前、3个月(visit2)即曲妥珠单抗+紫杉类用药前、6个月(visit3)即曲妥珠单抗用药期间,测定hs-cTnI、Tβ4和NT-proBNP水平,从基线到15个月,每3个月进行一次超声心动图检查和问卷调查(共6次)。采用SPSS19.0软件进行数据分析,使用汇总统计、平均数和标准差的描述计量资料,使用百分比和率描述计数资料,组间基线病理资料比较方法,连续变量使用t检验,分类变量使用卡方检验。hs-cTnI、Tβ4和NT-proBNP这三项指标在不同时间点的组间比较采用Wilcoxon秩和检验,组内前后比较采用Wilcoxon符号秩检验。将心脏毒性的发生视为终点事件,为了描述简洁,我们将hs-cTnI、Tβ4和NT-proBNP动态变化差值(visit1至visit3)分别表示为Δhs-cTnI、ΔTβ4和ΔNT-proBNP。为阐明这多个生物标志物联合检测对随后心脏毒性发生风险的预测价值。利用受试者工作曲线(ROC曲线),对cTnI、Tβ4和NT-proBNP的诊断价值进行比较,选出意义较大的指标做COX生存分析,分组如两个指标均高于阈值定义为“两高组”或其中任一达到阈值定义为“一高组”,分别赋值为1、0,定义为新变量后做COX生存分析。结果本研究共有129例HER2阳性早期乳腺癌患者入组,随访时间最长15个月,因化疗方案中途更改、电话错误失访和关键指标缺失等原因,共剔除12人,实际完成117例。患者年龄从24-75岁,平均年龄47.95±8.94,共有16例发生心脏毒性(13.67%),发生心脏毒性事件的中位时间为9.8个月(四分位数间距:2至15个月)。心脏毒性患者LVEF变化的中位数是15.35%(四分位数间距:12.57%至19.19%),其中3例LVEF下降≥5%降至<55%,伴随CHF症状和体征,其余13例中,有11例下降≥10%降至降至<55%无症状和体征,2例下降≥10%<55%,伴随症状和体征。根据有无发生心脏毒性将患者分为两组,即心脏毒性组和非心脏毒性组,两组在基线的一般病理资料特征无统计学差异(P>0.05)。比较两组化疗前后生物标志物的动态变化,发现hs-ctnI和Tβ4的动态变化和随后的心脏毒性显著正相关,且hs-cTnI的浓度变化较Tβ4早,而NT-proBNP的浓度变化与心脏毒性的关系不大。ROC曲线分析hs-cTnI、Tβ4指标下面积分别为0.964、0.930,分别与面积0.500比较有显著统计学差异(P值<0.01);NT-proBNP指标ROC曲线下面积为0.656,与面积0.500比较有统计学差异(P<0.05),且各有统计学意义的指标曲线下面积由大到小排列为hs-cTnI>Tβ4>NT-proBNP,说明hs-cTnI对心脏毒性的预测效果最好,Tβ4次之,NT-proBNP最差。COX生存分析,显示NT-proBNP对心脏毒性风险的预测几乎没有价值。而hs-cTnI与Tβ4联合检测与单一检测指标的的风险比分析中,显示“两高组”随后发生心脏毒性事件的风险是“一高组”的9.486倍(HR=9.486),可以认为两指标的联合检测在曲妥珠单抗联合化疗心脏毒性风险的预测上更加高效。结论本研究证实在接受曲妥珠单抗联合蒽环类化疗的早期乳腺患者中1.hs-cTnI和Tβ4的升高与心脏毒性早期损伤显著相关。2.就单一指标对心脏毒性的预测价值比较,hs-cTnI的预测价值最好,Tβ4较好,NT-proBNP较差;且在抗肿瘤治疗期间,hs-cTnI的浓度升高最早,能更早期预测心脏毒性。3.就多指标的价值而言,hs-cTnI和Tβ4的联合预测显然比单一指标更有价值,可以更高效的识别随后一年发生心脏毒性高风险的患者。
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