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目的：Humanin（HN）是2011年新鉴定出的一种神经保护肽，HN能抑制AD相关因子及疾病诱导的神经细胞死亡。HN的第14位的氨基酸丝氨酸被甘氨酸取代可形成HN衍生物[Gly14]-Humanin（HNG）。研究表明HNG减少缺血/再灌注诱导的脑梗死体积和改善其神经功能障碍。本研究中，我们将探索神经保护肽HNG对小鼠创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是否具有保护作用，并探索HNG的神经保护作用与凋亡及自噬之间的关系。方法：利用改良的自由落体装置建立小鼠TBI模型。TBI前15min小鼠侧脑室给予HNG，并于伤后47h腹腔注射碘化丙啶（propidium iodide，PI），TBI后48h（PI阳性细胞出现高峰时段）处死小鼠，采用体视学显微镜观察小鼠大脑损伤皮质及周边区，海马CA1，CA3及DG区PI阳性细胞数，研究HNG预处理对TBI引起的神经细胞质膜完整性破坏的影响。为了探讨PI阳性细胞能否代表脑外伤引起的细胞丢失，用组织缺损体积（lesion volume，LV）评估TBI后脑组织缺损情况，应用行为学试验（Motor Test和Morris水迷宫试验）评估TBI后各组试验动物的运动和学习记忆功能，探讨TBI前15min侧脑室给予HNG及TBI后不同时间点腹腔给予HNG能否改善脑外伤后神经组织损伤及神经功能障碍。为了进一步探索HNG对TBI的神经保护机制，采用TBI前15min侧脑室给予HNG，检测TBI后不同时间点损伤皮质区及海马区激活型caspase-3及凋亡相关蛋白表达水平，并对凋亡机制进行了深入的探讨；同时检测HNG对脑外伤后损伤皮质区及海马区神经细胞自噬激活的影响，并对其作用机制进行探讨。结果：（1）与生理盐水组对比，HNG侧脑室预处理（0.1μg）能明显减少TBI后48h损伤皮质区及海马区（CA1，CA3和DG）PI阳性细胞。此外，在正常组，假手术组及损伤对侧半球的皮质区及海马区均没有发现PI阳性细胞。（2）与生理盐水组对比，侧脑室预给予HNG（0.1μg）在TBI后14d及28d均能明显减少脑缺损体积，而TBI后1h或2h腹腔给予HNG（1μg）仍能减少脑缺损体积，但TBI后4h腹腔给予同样剂量HNG不能减少脑缺损体积。（3）TBI前，HNG组与生理盐水组具有相同的运动能力。TBI后，与TBI+vehicle组比较，TBI+HNG侧脑室给药组（0.1μg）能加快运动功能的恢复（TBI后第1-5d）。然而，TBI后1h腹腔给予HNG（1μg）只能轻微的加快运动功能的恢复（TBI后第2-3d）。而伤后2h和4h并不能加快运动的恢复。（4）TBI前，各组小鼠在定向航行试验，可视平台试验及空间探索试验中表现正常的学习曲线。HNG侧脑室预给药组在TBI后10-12d寻找平台所需时间明显比生理盐水对照组缩短，并且在空间探索试验具有更好的表现。采用HNG腹腔脑外伤后1h，2h和4h单次给药，结果发现上述各个时间单次给药均不能改善小鼠的定向航行试验，伤后1h（伤后2h或4h均不能）给予HNG能增加小鼠在平台所在象限的搜索时间。（5）免疫印迹分析显示HNG能逆转TBI诱导的caspase-3和PARP的剪切，Bax的增加和Bcl-2的减少，免疫荧光检测表明HNG能减少损伤皮质区及海马CA1，CA3及DG的caspase-3阳性细胞（TBI后48h）。进一步研究HNG的抗凋亡机制发现，HNG能通过抑制内外源性两条凋亡途径而抑制TBI诱导的凋亡激活。（6）与生理盐水组对比，HNG能抑制TBI诱导的自噬的激活，即抑制LC3II，Beclin-1及Vps34等蛋白的激活，维持p62的蛋白水平。进一步免疫荧光检测表明HNG能减少损伤皮质区及海马CA1，CA3及DG的Beclin-1阳性细胞（TBI后24h）。结论：（1）HNG能抑制TBI诱导的细胞质膜完整性的破坏，减少脑缺损体积，改善运动和记忆功能障碍。（2）HNG能抑制TBI诱导的凋亡和自噬的激活，这可能参与HNG对TBI的神经保护机制。