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本课题旨在观察盐酸去甲万古霉素长期对Beagle犬引起的毒性反应，提供毒性反应的靶器官及其损害的可逆性，确定无毒性反应剂量。为去甲万古霉素临床安全使用提供毒性参考资料。Beagle犬24条，分成4个组。其中一个对照组及低(27mg／kg)、中(54mg／kg)、高(162mg／kg→108mg／kg)三个剂量给药组。静脉滴注盐酸去甲万古霉素(注射用)，每天一次，每周给药6天，连续给药6周，停药后继续观察4周。试验期间每天观察动物死亡情况及一般征状，定期检测心电图、血液学、血清生化、尿、粪、肾小球滤过率(GFR)等各项指标，给药结束及恢复期结束分别解剖动物，各主要脏器进行病理学检查，并对肾脏进行透射电镜观察。高剂量组所有动物均出现明显体重下降及不同程度剩食，恢复期可自行恢复正常；BUN、CRE均明显升高，恢复期BUN仍高于对照组；动物尿中红细胞数和尿蛋白含量增加，镜检见细胞管型，偶见透明管型及脓细胞。濒死或死亡动物粪便潜血试验为阳性。高剂量组动物GFR明显降低，4周恢复期结束时高剂量组GFR较停药时明显升高，但仍未恢复到正常水平。病理学检查发现高、中给药组动物肾小管近曲小管上皮细胞变性坏死，小管内管型，胃粘膜水肿，大肠、小肠黏膜均见出血坏死。中、高剂量组雄性动物睾丸曲细精管上皮细胞部分退变。肾脏透射电镜观察，见低剂量组出现少量线粒体嵴断裂或消失，有少量髓性结构；中、高剂量组出现线粒体嵴减少、断裂或肿胀，部分基质变空，自生性溶酶体多，间质纤维增生，高剂量组改变更明显，且个别动物出现细胞凋亡、核固缩。上述变化均与受试物导致动物肾功能损害有关盐酸去甲万古霉素可引起犬肾功能严重损伤，进而导致肾功能衰竭，并引起一系列继发胃肠道症状，同时还可引起雄性动物睾丸曲细精管上皮细胞部分退变。毒性反应的靶器官主要是肾脏，胃肠道变化为肾功能衰竭引起的继发性改变，停药后有自行恢复的趋势。162mg／kg／d剂量可导致犬死亡，相对安全剂量为27mg／kg／d。根据盐酸去甲万古霉素在Beagle犬引起的肾毒性的体内研究结果，进一步采用结晶紫染色法(MTT)和培养细胞HE染色法，观察盐酸去甲万古霉素在体外对人肾小管上皮细胞株(HK-2)的毒性作用。初步结果显示，盐酸去甲万古霉素能导致培养的HK-2细胞形态异常及增殖抑制。