FUS蛋白病（FUS proteinopathy）是一组多样化的神经退行性疾病，病理学分类上主要包括FTLD-FUS和ALS-FUS，该类疾病在病理分析上主要呈现细胞核蛋白FUS阳性包涵体的特征。自从发现FUS蛋白的异常定位与FTLD和ALS这两类神经退行性疾病发病相关以来，该蛋白基因上的多个ALS疾病相关突变陆续被发现，因此，关于FUS蛋白病的致病机制研究也越来越受到重视。尽管针对FUS蛋白病的动物模型已经相继构建成功，并开展了一些致病机制的研究，但是关于FUS蛋白病的细胞和分子致病机制仍然知之甚少。　　为了探索FUS蛋白病潜在的致病机制，本实验室通过在不同系统中过表达野生型或者ALS相关突变型（R524S和P525L）FUS蛋白，先后构建了FUS蛋白病的细胞和动物模型。在酵母细胞中表达野生型和突变型FUS蛋白，可以观察到FUS蛋白发生异常聚集并引起细胞毒性。在果蝇模型的不同神经元中表达野生型和突变型FUS蛋白，可以引起进行性的神经退行性表型。实验表明，该FUS转基因果蝇模型可以较好地模拟FUS蛋白病的病理和临床特征。　　在以上建立的细胞和动物模型基础上，对FUS蛋白系统地开展了生物化学、细胞生物学和功能学实验等方面研究，揭示了先前未知的FUS蛋白与线粒体之间的联系。利用纯化的线粒体进行生化检测，及不同样本经免疫电子显微镜观察，实验结果都显示出FUS蛋白可以定位到线粒体内。值得注意的是，在FUS蛋白病的细胞模型和动物模型中过表达野生型或者ALS相关突变型FUS蛋白，均可引起线粒体片段化的发生。与此结果相一致，FUS蛋白在哺乳动物细胞中过表达可以造成线粒体功能异常，包括线粒体膜电位的下降和线粒体活性氧(ROS)的上升。此外，对FTLD-FUS患者的脑组织样本进行深入分析发现，病理情况下FUS蛋白表达水平会有所升高，继而导致线粒体定位的FUS蛋白水平增加同时伴有严重的线粒体损伤。　　为了探究线粒体损伤的致病途径在FUS蛋白病发病过程中的作用及其潜在的分子机制，通过果蝇遗传学筛选结合生物化学和功能学研究，寻找与FUS相互作用的蛋白。实验结果显示，线粒体的分子伴侣HSP60可以直接与FUS蛋白相互作用、并且介导FUS蛋白定位到线粒体内。有意思的是，在FUS蛋白病的果蝇模型中下调HSP60同源基因，不仅可以部分挽救线粒体的损伤，还可以挽救果蝇的神经退行性表型。　　为了更深入的研究FUS蛋白过表达导致细胞死亡的时空顺序，本实验室构建了一套可诱导FUS稳定表达的细胞系统，用于检测FUS蛋白引起细胞毒性的早期事件。实验发现，在细胞死亡之前，FUS蛋白已经定位到线粒体并且造成线粒体ATP合成障碍。这一发现提示了线粒体功能缺陷也许可以作为FUS蛋白病发病早期的检测标志。然而，有关FUS蛋白造成线粒体ATP合成障碍的潜在机制还有待于更深入的研究。　　综上所述，本研究首次揭示了细胞核定位且与神经退行性疾病相关的RNA结合蛋白FUS，可在分子伴侣HSP60的介导下直接作用于线粒体并引起线粒体损伤，阐述了线粒体损伤的致病途径可能是所有类型FUS蛋白病共有的途径之一，尤其针对FTLD-FUS和ALS-FUS这两种神经退行性疾病，线粒体损伤是二者共有的病理特征和致病机制。另一方面，本研究也揭示了线粒体损伤可以作为开发诊断和治疗FUS蛋白病的靶点，为FUS蛋白病的治疗提供了实验基础和理论依据。