本课题进行药根碱的代谢研究，从药根碱在大鼠体内主要代谢产物的分析出发，在参与代谢的药酶种类和酶动力学等方面比较人和大鼠肝微粒体中药根碱I相和II相代谢的差异，为新药的进一步研发及指导临床用药打好基础。　　 本研究分为以下三部分:　　 一、药根碱在大鼠体内代谢产物的分析　　 主要采用UPLC/MS，LC/MS/MS来检测大鼠静脉以及灌胃给予药根碱后尿液，粪便和胆汁中代谢物的情况。大鼠静脉给药3mg/kg后，其尿液，粪便和胆汁中检测到以下8种代谢物:去甲基代谢物M1(m/z324)、硫酸化代谢物M2(m/z418)、去二甲基葡萄糖醛酸化代谢物M3(m/z486)、去甲基化葡萄糖醛酸化代谢物M4(m/z500)、葡萄糖醛酸化代谢物M5(m/z514)、羟基化葡萄糖醛酸化代谢物M6(m/z530)、甲基化羟基化葡萄糖醛酸化代谢物M7(m/z544)和氧化代谢物M8(m/z354)；大鼠口服给药3mg/kg后，M5(m/z514)是药物从胆汁排泄的主要形式，尿液中主要代谢物为M5(m/z514)，粪便中主要代谢物为M1(m/z324)。通过半定量发现，发现Ml(m/z324)和M5(m/z514)产物占代谢物总量的绝大部分，分别为主要I相和II相代谢产物。　　 二、药根碱在大鼠和人肝微粒体内的I相代谢研究　　 对药根碱在大鼠和人肝微粒体内的I相代谢进行了考察。药根碱与大鼠肝微粒体温孵后，通过HPLC检测发现2个I相代谢产物，分别为药根碱的去甲基和氧化代谢物；去甲基代谢物的酶动力学符合典型的Michaelis-Menten方程，通过化学抑制剂对其代谢途径进行了考察，主要由CYP3A和CYP2D6催化。药根碱与人肝微粒体温孵后，通过HPLC检测发现1个I相代谢产物，为药根碱的去甲基代谢物；其酶动力学符合two enzymes模型，通过化学抑制剂对其代谢途径进行了考察，当底物在低浓度时，主要由CYP3A4和CYP2E1催化。当底物在高浓度时，主要由CYP2E1催化。　　 三、药根碱在大鼠和人肝微粒体内的II相代谢研究　　 对药根碱在大鼠和人肝微粒体内的II相代谢进行了考察。结果发现，药根碱与大鼠或人肝微粒体温孵后，通过HPLC检测均发现仅有1个II相代谢产物，为葡萄糖醛酸化代谢物。其在大鼠肝微粒体中的酶动力学符合典型的Michaelis-Menten方程；而在人肝微粒体中的酶动力学符合two enzymes模型。通过体外重组人UGTs对其代谢途径进行了考察，发现主要由UGT1A1，1A3和1A9催化反应。对这3种亚型的酶动力学研究显示，它们的酶动力学均符合简单Michaelis-Menten模型，UGTIA1为介导药根碱在人肝微粒体中葡萄糖醛酸化代谢的主要亚型。